Control and Analysis of Cells by Synthetic Small Molecules

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26220206
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西川 元也 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40273437)
• Project Period (FY): 2014-05-30 – 2019-03-31
• Keywords: ケミカルバイオロジー / 化学プローブ

Outline of Annual Research Achievements

本プロジェクトの目的は合成小分子化合物でヒト細胞の基本的性質を操作・検出して、細胞治療の効率を高めることである。
①アノイキス阻害剤の創製と活用: 正常細胞をがん細胞のように転移させる化合物を設計し合成し、論文発表した。アノイキス阻害剤にMMP2を結合した分子は培養細胞と動物内でアノイキスの抑制と細胞の浸潤を促進した。
②心筋分化促進化合物の創製と理解: 前年度にKY02111がSQSに結合してTMEM43との相互作用を阻害することを確認。TMEM43の変異は主に心臓疾患に見られるため心筋発生に関与している可能性が高い。本年度はTMEM43とKY02111の解析を進めた。「先端モデル動物支援プラットフォーム 分子プロファイリング支援活動」での活性評価によりKY02111がTGFβ刺激によるN-カドヘリンの発現を抑制することが見出された。SQSのノックダウン及びTMEM43のノックダウンでも同様に抑制された。またKY02111の添加、あるいはTMEM43のノックダウンにより、SMAD4の発現量の低下が認められた。KY02111はSQSとTMEM43の結合を阻害することでTMEM43を不活性化し、SMAD4の発現量を低下させることでTGFβシグナルを抑制し、心筋分化を促進することが示唆された。
③ヒト幹細胞可視化化合物の創製と活用: 引き続きKP-1とABCトランスポーターの共結晶の作成を試みたがよい分解能の結晶は得られなかった。
④ヒト幹細胞を選択的に死滅させる化合物の創製と活用: ヒトiPS細胞や神経幹細胞などの幹細胞はアルカリフォスファターゼを細胞表面に発現している。前年度にSN38にリン酸基を導入した化合物を合成した。本年度はヒトiPS細胞由来の神経混合細胞での試験をさらに行った。その結果米国ベンチャー企業で神経細胞作成の際に利用されるようになった。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Multifunctionalization of Cells with a Self-Assembling Molecule to Enhance Cell Engraftment (2019)
  • Author(s): Takashima, I., Kusamori, K., Hakariya, H., Takashima, M., Vu, TH., Mizukami, Y., Noda, N., Takayama, Y., Katsuda, Y., Sato, S., Takakura, Y., Nishikawa, M., Uesugi, M.
  • Journal Title: ACS Chemical Biology Volume: 14 Pages: 775-783
  • DOI: 10.1021/acschembio.9b00109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise synthesis of 23-hydroxylated vitamin D3 metabolites (2019)
  • Author(s): Kawagoe, F., Sugiyama, T., Yasuda, K., Uesugi, M., Sakaki, T., Kittaka, A.
  • Journal Title: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology Volume: 186 Pages: 161-168
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.10.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis (2019)
  • Author(s): Nishikawa, Y., Kodama, Y., Shiokawa, M., Matsumori, T., Marui, S., Kuriyama, K., Kuwada, T., Sogabe, Y., Kakiuchi, N., Tomono, T., Mima, A., Morita, T., Ueda, T., Tsuda, M., Yamauchi, Y., Sakuma, Y., Ota, Y., Maruno, T., Uza, N., Uesugi, M., Kageyama, R., Chiba, T., Seno, H.
  • Journal Title: Oncogene Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Click Chemistry as a Tool for Cell Engineering and Drug Delivery (2019)
  • Author(s): Takayama, Y., Kusamori, K., Nishikawa, M.
  • Journal Title: Molecules Volume: 24 Pages: E172
  • DOI: 10.3390/molecules24010172
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural Effects of Fusicoccin upon Upregulation of 14-3-3-Phospholigand Interaction and Cytotoxic Activity (2018)
  • Author(s): Ohkanda, J., Kusumoto, A., Punzalan, L., Masuda, R., Wang, C., Parvatkar, P., Akase, D., Aida, M., Uesugi, M., Higuchi, Y., Kato, N.
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 24 Pages: 16066-16071
  • DOI: 10.1002/chem.201804428
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fabrication of a Multiplexed Artificial Cellular MicroEnvironment Array (2018)
  • Author(s): Mashimo, Y., Yoshioka, M., Tokunaga, Y., Fockenberg, C., Terada, S., Koyama, Y., Shibata-Seki, T., Yoshimoto, K., Sakai, R., Hakariya, H., Liu, L., Akaike, T., Kobatake, E., How, SE., Uesugi, M., Chen, Y., Kamei, KI.
  • Journal Title: Journal of Visualized Experiments Volume: 139 Pages: e57377
  • DOI: 10.3791/57377
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A robust split-luciferase-based cell fusion screening for discovering myogenesis-promoting molecules (2018)
  • Author(s): Li, Q., Yoshimura, H., Komiya, M., Tajiri, K., Uesugi, M., Hata, Y., Ozawa, T.
  • Journal Title: The Analyst Volume: 143 Pages: 3472-3480
  • DOI: 10.1039/c8an00285a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Live-cell imaging of multiple endogenous mRNAs permits the direct observation of RNA granule dynamics (2018)
  • Author(s): Yatsuzuka, K., Sato, S., Pe, KB., Katsuda, Y., Takashima I., Watanabe, M., Uesugi, M.
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 54 Pages: 7151-7154
  • DOI: 10.1039/c8cc03805h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stable Surface Modification of Mesenchymal Stem Cells Using the Avidin-Biotin Complex Technique (2018)
  • Author(s): Kusamori , K., Takayama, Y., Nishikawam, M.
  • Journal Title: Current Protocols in Stem Cell Biology Volume: 47 Pages: e66
  • DOI: 10.1002/cpsc.66
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism (2019)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: 2019 Queenstown Molecular Biology (QMB) Meetings in Shanghai
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生理活性合成化合物の新しい世界 (2019)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 第42回白金シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 自己集合性生理活性化合物 (2019)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 有機合成2月セミナー「有機合成のニュートレンド2019」
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Molecules That Control Energy Metabolism (2019)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: 2nd SPIRITS Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Molecules (2019)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The Chinese University of Hong Kong, Department Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Small-Molecule Discovery by Library Profiling (2019)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: ACBI 2019 Yangon Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism (2019)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The 1st International Symposium on the Chemical Communications (ISCC2019)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 静脈内投与した間葉系幹細胞の肺移行回避を目的とした細胞表面へのPEG修飾 (2019)
  • Author(s): 髙山 幸也, 草森 浩輔, 西川 元也
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Special Seminar, Nanjing University
  • Invited
• [Presentation] Nutrient-Oriented Peptide Library as a Source of Energy Metabolism Modulators (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: 10th International Peptide Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生理活性合成化合物の新しい世界 (2018)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 「理研セミナー・ケミカルバイオロジーチュートリアル」平成30年度 第3回 特別講演
  • Invited
• [Presentation] Small Molecules That Control Energy Metabolism (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: A3 Lecture, Zhejiang University
  • Invited
• [Presentation] Natural Product Derivatives for Controlling Stem Cells (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: 6th International Symposium on Marine Drugs in the Yangtze River Delta
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Molecules (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The 3rd A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エネルギー代謝を制御する小分子化合物 (2018)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 第4回Neo Vitamin D Workshop
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Molecules for Detecting and Eliminating Human Pluripotent Stem Cells (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: IBS Conference on Molecular Recognition & Imaging in Complex System
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synthetic Molecules for Cell Biology and Cell Therapy (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: BOSS XVI - 16th Belgian Organic Synthesis Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Molecules (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Small Molecules That Control Lipid Homeostasis (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The 24th IUBMB and 15th FAOBMB Congress
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 25‐hydroxyvitamin D and Lipid Metabolism (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The 21st Workshop on Vitamin D
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 脂質代謝ケミカルバイオロジー (2018)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 第91回 日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] New Opportunities of Synthetic Bioactive Molecules (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: POSTECH Seminar
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Molecules for Cell Biology and Cell Therapy (2018)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: UNIST Seminar
  • Invited
• [Presentation] Functionalization of mesenchymal stem cells with an anticancer agent using the avidin-biotin complex method (2018)
  • Author(s): Yukiya Takayama, Kosuke Kusamori, Makiya Nishikawa
  • Organizer: International Symposium of Tokyo University of Science, Translational Research (TR) Center
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of mesenchymal stem cells modified with doxorubicin-loaded liposomes for cancer therapy (2018)
  • Author(s): Yukiya Takayama, Kosuke Kusamori, Makiya Nishikawa
  • Organizer: Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society (TERMIS) World Congress 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ドキソルビシン封入リポソーム修飾間葉系幹細胞の抗腫瘍効果 (2018)
  • Author(s): 高山 幸也、草森 浩輔、勝見 英正、坂根 稔康、山本 昌、西川 元也
  • Organizer: 第34回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] Development of doxorubicin-loaded liposome-modified mesenchymal stem cells for cancer therapy (2018)
  • Author(s): Yukiya Takayama, Kosuke Kusamori, Hidemasa Katsumi, Toshiyasu Sakane, Akira Yamamoto, Makiya Nishikawa
  • Organizer: 第41回日本基礎老化学会大会・日韓老化学会合同シンポジウムおよび第9回東京理科大学総合研究院TRシンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php
• [Remarks] 東京理科大学薬学部生物薬剤学
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/nishikawa_lab/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 細胞移植を効率化する化合物 (2019)
  • Inventor(s): 上杉志成、高嶋一平、西川元也
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学、学校法人東京理科大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2019/011320
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] Cell Cycle Progression Inhibitor (2019)
  • Inventor(s): 上杉志成、ペロンアメリ、児玉裕三
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2019/007414
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫を賦活化する自己集合体 (2018)
  • Inventor(s): 上杉志成、フエ・ティ・ブー、吉田大樹、山崎晶、島根徹
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2018-161582
• [Patent(Industrial Property Rights)] Nutrient Conjugates (2018)
  • Inventor(s): 上杉志成、古田智行、西川元也
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2019-007537