2014 Fiscal Year Annual Research Report
関節リウマチを中心とした自己免疫病の免疫学的基盤の解明と新規治療法・予防法の確立
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26253030
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
坂口 志文 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 教授 (30280770)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 圭司 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (90631250)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 関節リウマチ / 自己抗原 / ZAP-70 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、自己免疫病の免疫学的基盤の解明と新規治療法・予防法の確立にむけて、特に自己反応性T細胞の胸腺における産生機構、認識する自己抗原の同定、エフェクターTh細胞への分化機構について解析を行っている。本年度、TCR下流のシグナル伝達を減弱させる変異ZAP-70ノックインとTet-onシステムによりZAP-70の発現量を調節する2種類のマウスモデルを用いることにより、TCRシグナルの質的、量的変化による胸腺T細胞レパトア解析とT細胞の機能不全に与える影響を解析した。ZAP-70シグナル伝達を減弱させることにより、明らかなT細胞レパトアの偏移、自己反応性の獲得、自己免疫疾患惹起能を見いだした。また、ヒト免疫不全症候群を理解するためのモデルとなりうるZAP-70シグナル伝達強度と、胸腺でのT細胞発生不全の相関も見いだした。 また、関節炎症部位から複数のT細胞クローンを分離・確立した。その後、関節滑膜細胞に反応するクローンを選択し、レトロジェニックマウスを作製することにより単クローンT細胞による自己免疫性関節炎モデルを確立した。さらに、この関節炎惹起性T細胞が認識する自己抗原がRPL23Aであることを同定した。RPL23Lは、様々な組織に発現が見られるとともに動物種間においても高く保存された分子である。ヒト関節リウマチ患者のRPL23Lに対する血清自己抗体を測定したところ、一部患者群に高い反応性があることを見いだし、臨床的にも非常に重要な知見を得た。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、動物モデルの解析から自己免疫疾患患者の病態・病理の理解および治療法・予防法の確立を目的とする。本年度の成果、即ち、TCRシグナル強度の変化による自己免疫性T細胞産生と免疫不全症発症に関する良いモデルを提供できたと考える。また、臨床的にも重要な新規の自己抗体の発見は、今後、疾患バイオマーカーとしての応用が期待できる。
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Strategy for Future Research Activity |
本研究課題では、引き続き、ZAP-70の質的・量的異常と特定のT細胞依存性自己免疫病の発症感受性スペクトラムについて分子生物学的、構造学的、免疫学的手法を用いて詳細な検討を行っていく。また、関節炎症部位に浸潤しているIL-17産生エフェクターTh細胞のTCRレパトア解析を行い、炎症局所に存在するエフェクターTh細胞の特異的な自己抗原認識機構、そして抗原特異的なエフェクターTh細胞を標的とした免疫制御の方法を探る。
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[Journal Article] Detection of self-reactive CD8+ T cells with an anergic phenotype in healthy individuals2014
Author(s)
Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, Ha D, Hamaguchi M, Saito T, Nishioka M, Wing JB, Adeegbe D, Katayama I, Sakaguchi S.
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Journal Title
Science
Volume: 346
Pages: 1536-1540
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Detection of T-cell responses to a ubiquitous cellular protein in autoimmune disease2014
Author(s)
Ito Y, Hashimoto M, Hirota K, Ohkura N, Morikawa H, Nishikawa H, Tanaka A, Furu M, Ito H, Fujii T, Nomura T, Yamazaki S, Morita A, Vignali DA, Kappler JW, Matsuda S, Mimori T, Sakaguchi N, Sakaguchi S.
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Journal Title
Science
Volume: 346
Pages: 363-368
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Interleukin-10- Producing Plasmablasts Exert Regulatory Function in Autoimmune Inflammation2014
Author(s)
Matsumoto M, Baba A, Yokota T, Nishikawa H, Ohkawa Y, Kayama H, Kallies A, Nutt SL, Sakaguchi S, Takeda K, Kurosaki T, and Baba Y.
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Journal Title
Immunity
Volume: 41
Pages: 1040-1051
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Schmidt-Supprian M. Continuous T Cell Receptor Signals Maintain a Functional Regulatory T Cell Pool2014
Author(s)
Vahl JC, Drees C, Heger K, Heink S, Fischer JC, Nedjic J, Ohkura N, Morikawa H, Poeck H, Schallenberg S, RieB D, Hein MY, Buch T, Polic B, Schonle A, Zeiser R, Schmitt-Graff A, Kretschmer K, Klein L, Korn T, Sakaguchi S
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Journal Title
Immunity
Volume: 41
Pages: 722-736
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Differential roles of epigenetic changes and Foxp3 expression in regulatory T cell-specific transcriptional regulation.2014
Author(s)
Morikawa H, Ohkura N, Vandenbon A, Itoh M, Nago-Sato S, Kawaji H, Lassmann T, Carninci P, Hayashizaki Y, Forrest A, Standley D, Date D, Sakaguchi S, and the FANTOM consortium.
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Journal Title
PNAS
Volume: 111
Pages: 5289-5294
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Transient Ablation of Regulatory T cells Improves Antitumor Immunity in Colitis-Associated Colon Cancer.2014
Author(s)
Pastille E, Bardini K, Fleissner D, Adamczyk A, Frede A, Wadwa M, von Smolinski D, Kasper S, Sparwasser T, Gruber AD, Schuler M, Sakaguchi S, Roers A, Miiller W, Hansen W, Buer J, Westendorf AM.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 74
Pages: 4258-4269
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A promoter level mammalian expression atlas.2014
Author(s)
Forrest A, ..., Morikawa H., ..., Hamaguchi M., ..., Ohkura N., ...,Sakaguchi S., ...,Hayashizaki Y, et al.,
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Journal Title
Nature
Volume: 507
Pages: 462-470
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes at primary sites as a possible prognostic factor of cutaneous angiosarcoma2014
Author(s)
Fujii H, Arakawa A, Utsumi D, Sumiyoshi S, Yamamoto Y, Kitoh A, Ono M, Matsumura Y, Kato M, Konishi K, Shiga T, Sano S, Sakaguchi S, Miyagawa-Hayashino A, Takahashi K, Uezato H, Miyachi Y, Tanioka M.
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 134
Pages: 2393-2402
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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