2016 Fiscal Year Annual Research Report
臓器間神経ネットワークによる体重調節の分子メカニズムの解明
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26293215
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山田 哲也 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90400374)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 臓器間相互作用 / 体重調節 / 自律神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは、体重の調節機構に求心路・遠心路双方からなる臓器間神経ネットワークが重要な役割を果たしていることを明らかにし、肥満が単に過食と運動不足のみによって生じるものではないことを示してきた（Cell Metab 2006, Science 2006, Cell Metab 2012）。これらの研究成果は、臓器間相互作用における経路としての神経ネットワークの重要性を先駆的に明らかにしたものであるが、未だ、神経シグナルの引き金である分子は未解明である。
本年度は平成27年度に行なったプロテオーム解析の結果絞り込まれたCCL9およびApoA1のエネルギー代謝に及ぼす影響について解析した。CCL9またはApoA1をアデノウイルスベクターを用いてマウスの肝臓に遺伝子導入したが、体重、摂食量および褐色脂肪細胞の遺伝子発現など、個体レベルのエネルギー代謝に対して、いずれの分子も影響を及ぼさなかった。また、肝臓、褐色脂肪の組織学的解析においても、有意な差を認めなかった。
そこで、メタボライト等の低分子が迷走神経求心路の活動性を変化させている可能性が考えられたため、初代肝細胞の培養で得られた培養上清について質量分析計によりメタボローム解析を行った。具体的には、グルコキナーゼ、PPARγ、ERKをマウスの肝臓に遺伝子導入した後に初代肝細胞を採取し、その培養上清について質量分析計を用いてメタボローム解析を行い候補分子を絞り込んだ。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ予定通り、メタボロームレベルでの候補分子の絞込みが行なえた。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度にメタボロームレベルで絞り込んだ候補メタボライトについて、その産生および分解を司っている酵素を、アデノウイルスベクターを用いて肝臓に発現させることで、下記のように個体および各組織に生じる代謝状態の変化を検討する。
＊アデノウイルスベクターを用いて候補分子を肝臓に導入されたマウスにおいて、
（１）体重、摂食量、酸素消費量および自発運動量といったエネルギー収支バランスを検討する。（２）ノルエピネフリン投与により褐色脂肪組織依存性の酸素消費量増加の程度を検討する。（３）血糖、インスリン値、レプチン値や遊離脂肪酸値、中性脂肪値など、エネルギー代謝調節に影響を及ぼし得る種々の血清パラメーターを検討する。（４）褐色・白色脂肪組織や筋肉組織など各組織を組織学的に検討し、肝臓への遺伝子導入が他臓器に与える影響を検討する。また各組織からmRNAを精製し、定量的RT-PCR法を用いて、一組織での遺伝子導入により、他の各組織における遺伝子発現の変化に与える影響を検討する。褐色脂肪組織については、熱産生関連分子（UCP1、PGC-1αなど）の検討を重点的に行う。
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[Journal Article] Activation of the hypoxia inducible factor 1 alpha subunit pathway in steatotic liver contributes to formation of cholesterol gallstones.2017
Author(s)
Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H.
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 152
Pages: 1521-1535
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity.2017
Author(s)
Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomari S, Katagiri H.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 18
Pages: 2045-2057
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] MicroRNAs 106b and 222 Improve Hyperglycemia in a Mouse Model of Insulin-Deficient Diabetes via Pancreatic β-Cell Proliferation.2017
Author(s)
Tsukita S, Yamada T, Takahashi K, Munakata Y, Hosaka S, Takahashi H, Gao J, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Katagiri H.
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Journal Title
EBioMedicine
Volume: 15
Pages: 163-172
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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