2015 Fiscal Year Annual Research Report
非定型炎症を伴う精神疾患モデル動物を活用したマイクロ精神病態の同定と分子機序解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels. |
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| Project/Area Number |
15H01297
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
宮川 剛 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10301780)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 遺伝学 / プロテオーム / 脳神経疾患 / 脳・神経 / トランスレーショナルリサーチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
A. 脳における軽度慢性炎症を引き起こす遺伝的要因の検討：統合失調症様の行動異常と非成熟歯状回を示すNeurogranin (Nrgn) KO マウスの歯状回において、RNAseqによる網羅的遺伝子発現解析などを実施した。
B. 脳の軽度慢性炎症を引き起こす後天的要因の検討：光遺伝学的手法を用いて歯状回の神経細胞を選択的に興奮させることでも歯状回の非成熟化において、選択的神経活動操作が炎症を引き起こすかについても検討を行った。
C. 脳における軽度慢性炎症に必須のコモンパスウェイの検討：バイオインフォマティクスツール「NextBio」(米国イルミナ社)を用い、 Nrgn KO マウスを含む複数のモデルマウスで共通して生じている分子変化の探索を行った。
D. 軽度慢性炎症を伴う形態的マイクロエンドフェノタイプの探索：脳の慢性炎症と非成熟歯状回化を示す、Shn2 KOマウスについて3D電顕解析を実施し、微細構造レベルでの表現型についてプレリミナリーな知見を得た。補体C1qについてShn2 KOマウスにおいて発現分布の検討などを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
A. 脳における軽度慢性炎症を引き起こす遺伝的要因の検討：Nrgn KO マウスを含む、精神疾患様の行動異常を示す複数のマウス系統の歯状回において、RNAseqを実施した。
B. 脳の軽度慢性炎症を引き起こす後天的要因の検討：光遺伝学的手法を用いて歯状回の神経細胞を選択的刺激すると、同領域において、炎症マーカのGFAPの発現が上昇することなどを確認した。
C. 脳における軽度慢性炎症に必須のコモンパスウェイの検討：Nrgn KO マウスの遺伝子発現パターンが他のiDGマウスのそれと統計学的に有意に似ていることをインフォマティクスツールNextBioで明らかにした。それぞれの系統で共通・独自のパスウェイ候補について複数を見出した。
D. 軽度慢性炎症を伴う形態的マイクロエンドフェノタイプの探索：Shn2 KOマウスの歯状回について3D電顕解析を実施し、KOマウスではスパインの径が細くなること、ミトコンドリアの長さが長いものが多くなるなど、プレリミナリーな知見を得た。また同マウスの海馬では、C1qの発現が、成体でも高いことなどを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、A. 脳における軽度慢性炎症を引き起こす遺伝的要因の検討、B. 脳の軽度慢性炎症を引き起こす後天的要因の検討、C. 脳における軽度慢性炎症に必須のコモンパスウェイの検討、D. 軽度慢性炎症を伴う形態的マイクロエンドフェノタイプの探索を進める。
新たに、E. 軽度慢性炎症の抑制によるマイクロエンドフェノタイプのレスキューを検討する。バイオインフォマティクス手法を活用してShn2 KO マウスおよび統合失調症患者の脳で共通して発現変化した遺伝子群について、逆相関する変化をもたらす薬物や実験操作を in silico でスクリーニングし、その効果を精神疾患モデルマウスで検証している。これまでにShn2 KOマウスに急性投与し、効果が見られなかった薬物についても今後慢性投与や他薬剤との組み合わせで効果を検証する。他のモデルマウスでも同様な実験を行い、軽度慢性炎症が原因となって生じている脳内のマイクロエンドフェノタイプを同定する。
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Research Products
(25 results)
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[Journal Article] A CDC42EP4/septin-based perisynaptic glial scaffold facilitates glutamate clearance.2015
Author(s)
Ageta-Ishihara N, Yamazaki M, Konno K, Nakayama H, Abe M, Hashimoto K, Nishioka T, Kaibuchi K, Hattori S, Miyakawa T, Tanaka K, Huda F, Hirai H, Hashimoto K, Watanabe M, Sakimura K, Kinoshita M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 6
Pages: 10090
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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