2016 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍壊死因子が産生する活性酸素によるシグナル制御と炎症と発がん
Publicly Offered Research
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
15H01406
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (10233925)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 活性酸素 / IKKb / HNF4a / 化学発がん / 肝臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓において活性酸素(ROS)に応答したシグナル伝達系の駆動は、肝細胞死や炎症応答を介して発がんに連関する。この過程は組織内で産生される腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症性サイトカインや、IKKを介したNF-Bの活性化による制御を受容する。これまでに我々は炎症による酸化ストレスの発生は細胞死の亢進を介して肝臓の化学発がんを亢進することを見いだしてきた。そこで我々は肝細胞特異的にIKK遺伝子に改変を加えることにより、慢性炎症が発生して恒常的な酸化ストレスを生じる新たなモデルマウスを作成した。このマウスでは典型的な肝硬変様の病態を呈しており、高脂肪食負荷による酸化ストレスの亢進や、炎症の増悪化、肝線維化の顕著な進行も認められた。さらにこのマウスを用いて酸化ストレスを介した炎症と発がんの連関について解析した。驚くべき事に、あらあらたに作成したIKK遺伝子らの改変マウスでは、肝臓の化学発がんが減少することが判明した。遺伝子発現の網羅解析を行ったところ、このマウスでは炎症にともないp450をはじめとする肝細胞に特異的なさまざまな遺伝子の発現が顕著に抑制されていることが判明した。このマウスの肝臓ではp450の機能低下により発がん物質の活性化が減弱しており、このために発がんが減少することが見いだされた。このマウスではHNF4aの標的遺伝子の発現が減少しているが、HNF4aの発現レベルやDNA結合は抑制されておらず、炎症にともなうクロマチンの改変が広汎な遺伝子発現の抑制につながる可能性が示唆された。種々のノックアウトマウスとの交配により、この分子機構についての解析をすすめている。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination.2017
Author(s)
Fukushima T, Yoshihara H, Furuta H, Hakuno F, Iemura SI, Natsume T, Nakatsu Y, Kamata H, Asano T, Komada M, Takahashi SI.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 484
Pages: 522-528
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of resistin-like molecule β in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice.2016
Author(s)
Okubo H, Kushiyama A, Sakoda H, Nakatsu Y, Iizuka M, Taki N, Fujishiro M, Fukushima T, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Encinas J, Asano T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 20157
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] HECT‐Type Ubiquitin E3 Ligase ITCH Interacts With Thioredoxin‐Interacting Protein and Ameliorates Reactive Oxygen Species-Induced Cardiotoxicity2016
Author(s)
Otaki Y, Takahashi H, Watanabe T, Funayama A, Netsu S, Honda Y, Narumi T, Kadowaki S, Hasegawa H, Honda S, Arimoto T, Shishido T, Miyamoto T, Kamata H, Nakajima O, Kubota I.
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Journal Title
Journal of American Heart Association.
Volume: 5
Pages: e002485
DOI
Peer Reviewed
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