Investigation of the regulatory mechanisms of alternative splicing that regulate cartilage development, hematopoietic differentiation and tumor suppression

• Project/Area Number: 16K10887
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: IKEDA Toshiyuki 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80322759)
• Research Collaborator: MISHIMA Yuko
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 選択的スプライシング / 血球分化 / 軟骨分化 / アポトーシス / 血液型D抗原 / SRSF / スプライシング / 軟骨再生 / がん抑制

Outline of Final Research Achievements

The synonymous c.960 G>A mutation in the exon 7 of the RhD gene caused exon skipping with sequence specific manner. We found this sequence specificity was dependent on its binding ability to SRSF3 (serine arginine rich splicing family 3) that belonged to exonic splicing enhancer (ESE) binding proteins. SRSF1, SRSF11 and TRA2B also induced chondrogenic differentiation into human mesenchymal stem cells. We also found that γ isoform specific alternative splicing switching of the p63 gene was induced after apoptosis stimulation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

RhD遺伝子がコードするD抗原は溶血性副作用や新生児溶血性疾患の原因となる主要血液型抗原のひとつであり、その抗原性の変化に関わる選択的スプライシングの機序を初めて分子レベルで明らかにした。D抗原は同時に赤血球の分化マーカーでもあり、本研究の知見は血球分化のメカニズム解明の上でも重要と考えられる。ESE結合分子であるSRSFファミリー分子が選択的スプライシングを介して軟骨分化にも関与している可能性を示した。p63の選択的スプライシングの制御がアポトーシス誘導に重要である可能性を示唆するデータを得た。

Research Products

• [Journal Article] 技術講座 輸血 -step up編-クリニカルパスと自己血輸血 (2018)
  • Author(s): 池田 敏之
  • Journal Title: 検査と技術 Volume: 46 Issue: 2 Pages: 110-120
  • DOI: 10.11477/mf.1543207056
  • ISSN: 0301-2611, 1882-1375
  • Year and Date: 2018-02-01
• [Journal Article] Pilot study on novel blood containers with alternative plasticizers for red cell concentrate storage. (2017)
  • Author(s): Morishita Y, Nomura Y, Fukui C, Kawakami T, Ikeda T, Mukai T, Yuba T, Inamura KI, Yamaoka H, Miyazaki KI, Okazaki H, Haishima Y
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Issue: 9 Pages: e0185737-e0185737
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185737
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of RBC transfusion indications and the collection of patient-specific pre-transfusion information. (2017)
  • Author(s): Yazer MH, van de Watering L, Okazaki H, Ikeda T, Nagura Y et al
  • Journal Title: Vox Sang. Volume: 112 Issue: 5
  • DOI: 10.1111/vox.12509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting gene expression to specific cells of kidney tubules in vivo, using adenoviral promoter fragments (2017)
  • Author(s): Sumiyo Watanabe , Toru Ogasawara, Yoshifuru Tamura, Taku Saito, Toshiyuki Ikeda, Nobuchika Suzuki, Tatsuo Shimosawa, Shigeru Shibata, Ung-il Chung, Masaomi Nangaku, Shunya Uchida
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Issue: 3 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168638
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63. (2017)
  • Author(s): Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T*
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: 69 Issue: 3 Pages: 598-609
  • DOI: 10.1002/art.39976
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 自己血貯血時のエクセルを用いた半電子式クリニカルパス導入は貯血時の貧血コントロールに有用である (2019)
  • Author(s): 白澤知恵、関口ひろみ、寺田類、山崎翔、池田敏之、岡崎仁
  • Organizer: 第32回自己血輸血学会学術総会
• [Presentation] 母親血清中のセルフリーDNAを用いたHPA-4b不適合妊娠患者の出生前DNAタイピング法の検討 (2018)
  • Author(s): 中村潤子、池田敏之、寺田類、川端みちる、名倉豊、曽根伸治、松橋美佳、岡崎仁
  • Organizer: 第66回日本輸血・細胞治療学会総会
• [Presentation] 内頸静脈の心拍変動は、貯血による血行動態の変化を捉え、貯血後身体症状出現リスクの予測因子となりうるか？ (2018)
  • Author(s): 寺田類、池田敏之、宇仁暢大、山崎翔、張成虎、石井一彦、徳永蔵人、中村謙介、飛田明子、富岡悠二、小林英津子、岡崎仁
  • Organizer: 第66回日本輸血・細胞治療学会総会
• [Presentation] WeakD/Delを引き起こすエクソンスキッピングのメカニズムと蛋白発現への影響 (2017)
  • Author(s): 三島由祐子, 池田敏之, 佐藤智彦, 正本庸介, 名倉豊, 曽根伸治, 岡崎仁
  • Organizer: 第64回 日本輸血・細胞治療学会
  • Place of Presentation: 京都府京都市
  • Year and Date: 2017-04-28