| Project/Area Number |
18K09108
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 哲司 香川大学, 医学部, 教授 (80220482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 修 香川大学, 医学部, 助教 (40532685)
野村 優美 香川大学, 医学部附属病院, 病院助教 (40855459)
石橋 洋一 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (50771937)
福岡 奈津子 香川大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30771232)
加地 良雄 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (30314917)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2021: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 骨軟部肉腫細胞 / HSP阻害剤 / オートファジー阻害剤 / オートファジー / アポトーシス / HSP90 / 骨軟部腫瘍 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨軟部肉腫は放射線治療や化学療法に抵抗性が強く、手術治療が選択されることが多い。しかし、手術侵襲を考慮すると、術前化学療法で腫瘍を縮小させることができれば理想的である。このため、既存の化学療法に代わる様々な標的治療薬が開発されおり、その標的因子のひとつに熱ショックタンパク質（HSP）がある。がん細胞において、その発生や増殖、転移を制御するHSPの因子が高発現していることは以前から知られている。しかし、実際に臨床応用されている薬剤は未だ確立されていない。本研究の目的は、骨軟部肉腫細胞に対するHSP阻害剤の効果およびその抵抗性を精査し、その抵抗性を制御することで、新たな術前化学療法の確立を目指すことである。この抗腫瘍薬に対する抵抗性が、防御的オートファジーと考えており、オートファジー阻害剤であるクロロキンを併用した抗腫瘍作用について基礎実験を行った。
本研究では、骨軟部肉腫細胞株に対しHSP阻害剤であるSNX-2112を使用し抗腫瘍効果を認めたが、同時にオートファジーが発現していることが確認された。オートファジーがHSP阻害剤の抗腫瘍効果を阻害していると仮定し、SNX-2112とクロロキンを併用し抗腫瘍効果が増強されるかを確認するための実験を行った。クロロキンによりオートファジーが抑制されアポトーシスが誘導されることを、生物生存アッセイ、ウエスタンブロットによるタンパク質の発現、フローサイトメトリー、蛍光顕微鏡による形態学的評価で確認できた。HSP阻害剤は骨肉腫細胞に対してin vitroで効果があることが確認された。また、同時に腫瘍細胞により防御的オートファジーが誘導され抗腫瘍効果が減弱している可能性が示唆された。HSP阻害薬にオートファジー阻害剤を併用することは、骨肉腫に対する新たな治療方法となる可能性が示された。
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