Dormant cancer stme cell-targeting therapy for cholangiocarcinoma

• Project/Area Number: 20H03756
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Kayayose Yu 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (20302151)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 久仁治 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00375073) ; 高見 一弘 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (30823728) ; 玉井 恵一 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん幹細胞研究部, 部長 (40509262)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2021: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2020: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
• Keywords: がん幹細胞 / BEX2 / 胆管癌

Outline of Research at the Start

胆管癌は、現在においても有効な治療手段に乏しい難治性がんである。近年、静止期癌幹細胞が治療抵抗性の要因であると考えられているが、その分子機構のほとんどが不明である。私たちは、胆管癌における治療抵抗性の要因をスクリーニングした結果、ある分子が癌幹細胞に特異な働きをすることを同定した。この解析を進める。

Outline of Final Research Achievements

Cholangiocarcinoma is a refractory cancer with few treatment options. We focused on cancer stem cells to identify novel therapeutic targets in cholangiocarcinoma. We found that the BEX2 gene is required for the maintenance of dormant cancer stem cells. This molecule also increased malignancy not only in cholangiocarcinoma but also in hepatocellular carcinoma and gastric cancer. Small molecule screening identified a hit compound that degraded the BEX2 protein, and this compound reduced dormant cells and increased sensitivity to chemotherapy. Based on these findings, BEX2 may be an effective therapeutic target.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、幾多の抗癌剤が臨床の現場で使用されてきたが、抗癌剤によって癌を完治させることはほぼ不可能であった。この原因として考えられている癌幹細胞の存在であり、今回私たちは新しい治療標的をみつけ、これまで不可能であった静止期の癌幹細胞を標的とした治療が可能となった。この分子は、胆管がんばかりでなく肝細胞がん、胃がんにおいても同様な効果が得られ、幅広い癌腫に対する臨床応用の可能性に期待できる。

Research Products

• [Journal Article] BEX2 is poor prognostic factor and required for cancer stemness in gastric cancer (2023)
  • Author(s): Yasumoto Akihiro、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Nakamura-Shima Mao、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Fukushi Daisuke、Wakui Yuta、Sugai Takahiro、Iwai Wataru、Abue Makoto、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Katayose Yu、Yasuda Jun、Shibata Chikashi、Tamai Keiichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 655 Pages: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.025
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discovery of a chemical compound that suppresses expression of BEX2, a dormant cancer stem cell-related protein (2021)
  • Author(s): Saijoh S, Nakamura-Shima M, Shibuya-Takahashi R, Ito R, Sugawara A, Yamazaki T, Imai T, Asada Y, Matsuura K, Iwai W, Wakui Y, Abue M, Kawamura S, Katayose Y, Fujimori H, Mochizuki M, Yasuda J, Yamaguchi K, Sugamura K,Satoh K, Katori Y, Tamai K.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 537 Pages: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.022
  • Peer Reviewed
• [Presentation] BEX2は肝臓癌における静止期癌幹細胞維持分子である (2020)
  • Author(s): 福士大介、玉井恵一、小暮高之、片寄友、佐藤賢一
  • Organizer: 第56回日本肝臓学会総会