Mechanism of IFALD Based on Autophagy Regulation of Rubicon

• Project/Area Number: 20K08934
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: MUKAI Motoi 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80468024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30757919) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 春松 敏夫 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (70614642) ; 武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: ＩＦＡＬＤ / 短腸症候群 / オートファジー / Rubicon / 完全静脈栄養 / 腸管不全関連肝障害

Outline of Research at the Start

本研究では、大量腸管切除の長期絶食・経静脈栄養モデルを作成し、PNALD/IFALDにおけるオートファジーの役割を検討し、新たな術後管理方法の確立を目的とする。
① 長期絶食・経静脈栄養モデルにおいて、PNALDにおける肝障害の病態を評価し、オートファジーの関与を検討する。
② 大量腸管切除後の長期絶食・経静脈栄養モデルにおいて、IFALDにおける肝障害の病態を評価し、オートファジーの関与を検討する。
③ オートファジーに着目した新たな治療法を開発する。

Outline of Final Research Achievements

Fat deposition in the liver was confirmed by the creation of our department's IFALD rat model and histopathological and physiological studies. We found a positive correlation between rubicon expression and fat deposition in the treated and non-treated groups of omega-6 rich lipid emulsion, omega-6:omega-3=2:1 balanced lipid emulsion, and omega-3 rich lipid emulsion. The expression of autophagy-related genes was examined and showed a negative correlation with rubicon expression, suggesting that autophagy is suppressed in IFALD and is involved in the formation of fat droplets in hepatocytes. In the future, we plan to investigate the effects of GLP-2, ghrelin, and other gastrointestinal hormones that have been studied in our department on rubicon.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

小児短腸症候群におけるIFALDは、小児外科領域において管理に難渋する疾患の1つであるが、症例数が限られているため、臨床情報からだけではエビデンスが得られにくい。オートファジーについては、成人のNAFLD領域での研究は我が国が先行しているが、IFALD/PNALDにおけるオートファジーのメカニズムについての報告はない。本研究の内容は成人におけるPNALDおよび短腸症候群となった患者についても応用が可能であり、対象となる患者数は潜在的には非常に多いと考える。さらに本研究は、大量腸管切除後の腸管順応およびIFALDの予防における新たな術後管理の確立に向けた第一歩になると思われる。

Research Products

• [Journal Article] The preventive effect of recombinant human hepatocyte growth factor for hepatic steatosis in a rat model of short bowel syndrome (2022)
  • Author(s): Yano Keisuke、Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Onishi Shun、Kedoin Chihiro、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 57 Issue: 7 Pages: 1286-1292
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.030
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 研究者の最新動向 GLP-2によるIFALD克服を目指した革新的治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 杉田 光士郎, 家入 里志
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 4 Pages: 1357-1361
• [Journal Article] What is the optimal lipid emulsion for preventing intestinal failure-associated liver disease following parenteral feeding in a rat model of short-bowel syndrome? (2021)
  • Author(s): Machigashira Seiro、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Muto Mitsuru、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 2 Pages: 247-256
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04802-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of hepatocyte growth factor prevents total parenteral nutrition-induced hepatocellular injury in a rat model (2021)
  • Author(s): Matsukubo Makoto、Yano Keisuke、Kaji Tatsuru、Sugita Koshiro、Onishi Shun、Harumatsu Toshio、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 353-361
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04823-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The protective effects of hepatocyte growth factor on the intestinal mucosal atrophy induced by total parenteral nutrition in a rat model (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Nagano Ayaka、Matsui Mayu、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 12 Pages: 1743-1753
  • DOI: 10.1007/s00383-021-05002-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential predictors of the onset of focal intestinal perforation in extremely low birth weight infants based on an analysis of coagulation and fibrinolysis markers at birth: A case-control study based on ten years of experience at a single institution (2021)
  • Author(s): Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Harumatsu Toshio、Ishihara Chie、Naito Yoshiki、Murakami Masakazu、Machigashira Seiro、Noguchi Hiroyuki、Muto Mitsuru、Matsukubo Makoto、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 56 Issue: 7 Pages: 1121-1126
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2021.03.043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Discrepancy between the survival rate and neuropsychological development in postsurgical extremely low-birth-weight infants: a retrospective study over two decades at a single institution (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Sugita Koshiro、Ibara Satoshi、Masuya Ryuta、Matuskubo Makoto、Kawano Takafumi、Saruwatari Yumiko、Machigashira Seiro、Sakamoto Koichi、Nakame Kazuhiko、Shinyama Shin、Torikai Motofumi、Hayashida Yoshihiro、Mukai Motoi、Ikee Takamasa、Shimono Ryuichi、Noguchi Hiroyuki、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 37 Issue: 3 Pages: 411-417
  • DOI: 10.1007/s00383-020-04825-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An overview of the current management of short-bowel syndrome in pediatric patients (2021)
  • Author(s): Muto Mitsuru、Kaji Tatsuru、Onishi Shun、Yano Keisuke、Yamada Waka、Ieiri Satoshi
  • Journal Title: Surgery Today Volume: ー Issue: 1 Pages: 12-21
  • DOI: 10.1007/s00595-020-02207-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The potential of recombinant human HGF - research on a TPN rat model and on a short bowel rat model (2022)
  • Author(s): Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Tatsuru Kaji, Nanako Nishida, Ayaka Nagano, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Koji Yamada, Waka Yamada, Makoto Matsukubo, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Satoshi Ieiri
  • Organizer: The 55th Annual PAPS meeting
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルにおける肝細胞増殖因子の脂肪肝抑制効果および消化管粘膜萎縮 (2022)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 日本外科代謝栄養学会第59 回学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する ヒト組み換えHGFの予防的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 杉田光士郎、矢野圭輔、加治 建、松久保 眞、大西 峻、 祁答院千寛、松井まゆ、村上雅一、春松敏夫、山田耕嗣、 山田和歌、武藤 充、家入里志
  • Organizer: 第59回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞増殖因子（HGF）による腸粘膜上皮再生への試み ―完全静脈栄養ラットモデルを用いた 小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討― (2022)
  • Author(s): 杉田光士郎、加治 建、矢野圭輔 、松久保眞 、祁答院千寛 、松井まゆ 、 村上雅一 、春松敏夫 、大西 峻 、山田耕嗣 、山田和歌 、 武藤 充 、熊谷公太郎、井戸章雄、家入里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 腸管不全関連肝障害モデルラットに対する ヒト組み換えHGFの予防的効果の検討 (2022)
  • Author(s): 矢野圭輔、杉田光士郎、加治 建、松久保 眞、大西 峻、 祁答院千寛、松井まゆ、村上雅一、春松敏夫、山田耕嗣、 山田和歌、武藤 充、家入里志
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットモデルでの消化管に対する肝細胞増殖因子(HGF)の期待される効果 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 長野 綾香, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 完全静脈栄養ラットに対する、肝細胞増殖因子投与による肝細胞障害の予防 (2021)
  • Author(s): 松久保 眞, 矢野 圭輔, 加治 建, 杉田 光士郎, 大西 峻, 春松 敏夫, 長野 綾香, 村上 雅一, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 家入 里志
  • Organizer: 第58回日本小児外科学会学術集会
• [Presentation] 消化器再生 肝細胞増殖因子(HGF)による腸粘膜上皮再生への試み 完全静脈栄養ラットモデルを用いた小腸粘膜上皮へ与える効果に関する検討 (2021)
  • Author(s): 杉田 光士郎, 加治 建, 矢野 圭輔, 松久保 眞, 祁答院 千寛, 松井 まゆ, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • Organizer: 第37回日本小児外科学会秋季シンポジウム
• [Presentation] 小児腸管機能不全の最新知見 短腸症候群の予後を拓くために必要なこととは 基礎・臨床研究から (2020)
  • Author(s): 武藤 充, 永井 太一朗, 大西 峻, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 山田 和歌, 松久保 眞, 町頭 成郎, 中目 和彦, 向井 基, 加治 建, 家入 里志
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 短腸症候群モデルラットを用いたGLP-2のIFALDに対する予防効果の検討 (2020)
  • Author(s): 矢野 圭輔, 加治 建, 大西 峻, 町頭 成郎, 永井 太一朗, 春松 敏夫, 山田 耕嗣, 松久保 眞, 武藤 充, 中目 和彦, 家入 里志
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会