The Search for new therapeutic approaches for demyelination diseases based on the elucidation of the remyelination-promoting mechanism by LDM/CYP51

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K16623
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: Nakashima Kentaro 徳島文理大学, 神経科学研究所, 助教 (20449911)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 多発性硬化症 / 脱髄 / 髄鞘再生 / Cuprizone / LDM / CYP51 / Lanosterol / コレステロール

Outline of Final Research Achievements

Analyses using a cuprizone-induced demyelination mouse model show increased expression of SREBP2, a key regulator of cholesterol metabolism, and cholesterol metabolism-related molecules regulated by SREBP2 in astrocytes that invade into the demyelinated lesion in remyelination phase following the invasion of microglia. These results suggest that cholesterol, a major component of myelin sheaths, is mainly supplied by astrocytes during remyelination rather than oligodendrocytes, which form the myelin sheath. Therefore, the modulation of cholesterol metabolism in astrocytes during remyelination may provide a new therapeutic approach based on the promotion of remyelination for demyelination diseases.

Free Research Field

分子神経病理

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多発性硬化症は、自己免疫的機序によって発症する炎症性脱髄疾患と考えられており、現在の治療薬は全て髄鞘に対する自己免疫反応の抑制に基づくものである。本研究で明らかとなったアストロサイトのコレステロール代謝制御による髄鞘再生促進についての基礎的知見は、従来とは異なるコンセプトでの脱髄性疾患治療法の開発に道を開くものである。オリゴデンドロサイトでのLDM/CYP51の機能的役割やアストロサイトを介した髄鞘再生促進の機序解明はこれからの課題であるが、活性化ミクログリアや反応性アストロサイトとの協調的なコレステロール代謝制御による髄鞘再生促進という観点は、脱髄疾患の新たな治療基盤になると期待される。