2023 Fiscal Year Final Research Report

Development of novel treatment based on functional analysis of endoplasmic reticulum stress in bone and soft tissue sarcoma

Research Project

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Project/Area Number	19K22694
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
Research Institution	National Cancer Center Japan (2023) Juntendo University (2019-2022)
Principal Investigator	Suehara Yoshiyuki 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70509405)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	高阪真路国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119) 小林英介国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292) 北野滋久公益財団法人がん研究会, 有明病院がん免疫治療開発部, 部長 (60402682) 林大久生順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128) 齋藤剛順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80439736)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2024-03-31
Keywords	骨軟部腫瘍 / 小胞体ストレス / 微小環境 / 免疫応答
Outline of Final Research Achievements	This study developed novel therapeutic approaches aimed at improving the prognosis of bone and soft tissue tumors, which are refractory and rare cancers. Specifically, the research focused on elucidating the functions of sarcomas and endoplasmic reticulum (ER) stress to advance the development of new treatments. A key feature of this research was the comprehensive investigation of the three main ER stress pathways (PERK, ATF6, and IRE1) and their various inhibitors. The study also emphasized the potential for new therapeutic strategies for bone and soft tissue tumors, which currently lack effective immunotherapy, by understanding ER stress within the immune response. Identified molecular events were used to further understand the oncogenic functions and validate treatments for bone and soft tissue tumors. The research aimed to extend the application of existing inhibitors and contribute to improving the prognosis of these tumors.
Free Research Field	整形外科、骨軟部腫瘍、がん研究
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究は、骨軟部肉腫の治療成績改善を目指し、小胞体ストレスパスウェイの解明を基に新規治療法の開発を進めた。骨軟部肉腫は希少がんであり、限られたデータと消極的な取り組みが新規治療の開発を妨げている。腫瘍細胞における小胞体ストレスの3つの主要パスウェイ（PERK、ATF6、IRE1）に注目し、その阻害剤の有効性を検証した。特に、IRE1α/XBP1阻害剤が骨肉腫、ユーイング肉腫の増殖を著しく抑制することを同定し、免疫応答や微小環境の探索も行った。学術的・社会的意義は、新規治療標的候補を特定し、個別化医療や新規分子標的治療法の開発を通じて骨軟部腫瘍の生命予後改善に寄与する点にある。