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新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の分子デザインとその抗がん剤としての応用

Research Project

Project/Area Number 04J06082
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKansai University

Principal Investigator

前田 泰司  関西大学, 工学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2004 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2006: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2005: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
KeywordsHDAC阻害剤 / K-197 / K-198 / logGI_<50> / Delta / Range / ヒドロキサム酸型HDAC阻害剤 / 2-アミノベンズアミド型HDAC阻害剤 / CCD-1059SK / 血中安定性 / p21 / WAF1 / HCT116 / P388 / MG63 / G2-M期
Research Abstract

ヒストン脱アセチル化酵素.(HDAC)阻害剤は、p21/WAF1、Gadd45等のがん抑制遺伝子を活性化することによって、がん細胞の細胞周期停止やアポトーシスを引き起こすことから、新規抗がん剤として注目されている。私は、新規HDAC阻害剤を創製し、それを抗がん剤の開発へ繋げることを目的として研究を進めてきた。その過程で、臨床試験中のHDAC阻害剤(SAHA,MS-275)に勝るとも劣らないがん細胞増殖抑制活性、安全性、並びに代謝安定性を持つ2-アミノベンズアミド型新規HDAC阻害剤(K-197,K198)を既に創製している。
そこで、この度、これら化合物の抗がん剤としての可能性を見極めるべく、更にその有効性について検討することにした。先ず、K-197とK-198の56種類のがん細胞に対する増殖抑制活性試験を行ったところ、強いがん細胞増殖抑制活性(平均有効濃度(logGI_<50>)=-5.57(K-197), -5.58(K-198))と高い細胞選択性(Delta=1.02(K-197), 0.85(K-198); Range=2.05(K-197), 1.76(K-198))を示した。更に、K-197とK-198のがん細胞増殖抑制活性の分子機構を調べるために、これら化合物をヒト大腸がん細胞HCT116に投与した時の、HCT116細胞のp21/WAF1タンパク質発現レベル、並びに細胞周期制御効果を評価した。その結果、これら化合物は、HCT116のp21/WAF1タンパク質発現レベルを増加させ、細胞周期をG_2-M期で停止させることが分かった。これらの結果より、K-197とK-198は、臨床移行候補化合物として期待される、優れた化合物であることが示唆された。
以上、私は、SAHAやMS-275に勝るとも劣らない、有望な新規HDAC阻害剤(K-197,K-198)を見出すことに成功した。

Report

(3 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis and Cancer antiproliferative activity of new hisotone deacetylase inhibitors : hydrophilic hydroxamates and 2-aminobenzamide-containg derivatives2006

    • Author(s)
      Yasuo Nagaoka
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry 41巻

      Pages: 697-708

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Synthesis and Cancer antiproliferative activity of new hisotone deacetylase inhibitors : hydrophilic hydroxamates and 2-aminobenzamide-containg derivatives2006

    • Author(s)
      Yasuo Nagaoka
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Inhibitory effect of cancer cell proliferation by novel histone deacetylase inhibitors involves p21/WAF1 induction and G2/M arrest2005

    • Author(s)
      Taishi Maeda
    • Journal Title

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 28巻・5号(印刷中)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Potent histone deacetylase inhibitors : N-hydroxybenzamides with antitumor activities2004

    • Author(s)
      Taishi Maeda
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry 12巻

      Pages: 4351-4360

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] カルボキサミド誘導体2005

    • Inventor(s)
      上里新一, 長岡康夫, 前田泰司
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人関西大学
    • Industrial Property Number
      2005-181043
    • Filing Date
      2005-06-21
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2024-03-26  

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