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腎薬物トランスポーターの寄与率に基づいた薬物間相互作用の定量的予測法の開発

Research Project

Project/Area Number 11J10986
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

伊藤 澄人  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2011 – 2012
Project Status Completed (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2011: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
KeywordsMATE / プローブ阻害剤 / プローブ基質 / 薬物間相互作用 / 有機カチオン輸送系 / 尿細管分泌 / 定量的予測 / プローブ基質/阻害剤
Research Abstract

医薬品の体内動態特性は標的分子への暴露を通じて、薬効・有害作用発現に影響を与える重要な要因である。トランスポーターは薬物の組織分布ならびに排泄経路の支配要因となることが明らかにされている。トランスポーターにより効率的な輸送が行われている一方で、薬物間相互作用が生じる要因ともなっており、トランスポーターの機能変動が全身レベルでどの程度の変動を生じるのかを推定することが医薬品開発過程で求められている。医薬品の体内動態特性を論理的に説明するため、また、トランスポーターを介した薬物相互作用を理解する上で、トランスポーターの薬物動態学上の重要性を解明することは、重要な課題である。
本研究では、cimetidineとの相互作用データに基づき、ヒト薬物動態、特に腎臓内動態におけるMATEの重要性を明らかにした。生体内リアルタイム共焦点顕微鏡を用い、マウス腎臓におけるPYRの阻害効果を検討したところ、PYR投与群において近位尿細管上皮細胞内でのASPの蛍光強度が増強されており、PYRとの相互作用がMate1の局在する部位で生じていることを明らかにした。マウスin vivoでMATE選択的阻害剤であるPYRとcimetidineの阻害効果を比較したところ、両阻害剤によりカチオン性薬物の腎/血漿中濃度比の上昇がみられた。Cimetidineによる阻害効果はPYR投与時と同程度であり、PYRとcimetidine併用により相乗効果も認められなかったことから、両阻害剤は同じターゲット、Mate1を阻害していることを明らかとした。
本研究の成果により、FDAの薬物間相互作用ドラフトガイダンスにMATEも追加される予定であり、本研究で得られた知見は、薬物動態におけるMATEの重要性を示すとともにより安全性の高い医薬品の開発に貢献するものと期待される。

Report

(2 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • 2011 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2013 2012 2011

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] N-methylnicotinamide is an endogenous probe for evaluation of drug-drug interactions involving multidrug and toxin extrusions (MATE1 and MATE2-K)2012

    • Author(s)
      Sumito Ito
    • Journal Title

      Clinical Pharmacology and Therapeutics

      Volume: 92 Pages: 635-641

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney2012

    • Author(s)
      Sumito Ito, 他
    • Journal Title

      The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

      Volume: 340 Pages: 393-403

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of a MATE protein inhibitor, pyrimethamine, on the renal elimination of metformin at oral microdose and at therapeutic dose in healthy subjects2011

    • Author(s)
      Hiroyuki Kusuhara, 他
    • Journal Title

      Clinical Pharmacology and Therapeutics

      Volume: 89 Pages: 837-44

    • Related Report
      2011 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腎排泄過程におけるcimetidineとカチオン性薬物との薬物間相互作用に関わるトランスポーターの解析2013

    • Author(s)
      楠原洋之
    • Organizer
      日本薬学会第133年会(横浜)
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2013-03-28
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] INVOLVMENT OF MATE1 IN THE DRUG INTERACTION CAUSED BY CIMETIDINE IN URINARY EXCRETION OF CATIONIC DRUGS2012

    • Author(s)
      Sumito Ito
    • Organizer
      27th JSSX Annual Meeting in Chiba
    • Place of Presentation
      船堀、東京都
    • Year and Date
      2012-11-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] カチオン性医薬品腎排泄過程における薬物間相互作用におけるMATEの関与2012

    • Author(s)
      伊藤澄人
    • Organizer
      日本薬剤学会第27年会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2012-05-24
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] N-methylnicotinamide is an endogenous probe for H+/Organic Cation Exchangers, MATEs/SLC47 in humans2012

    • Author(s)
      Sumito Ito
    • Organizer
      The 1st HD Physiology International Sympsium
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      2012-01-21
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] N-metylnicotinamideの尿中排泄におけるMATEの寄与の解析2011

    • Author(s)
      伊藤澄人
    • Organizer
      日光シンポジウム
    • Place of Presentation
      日光
    • Year and Date
      2011-12-17
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] INVESTIGATION OF THE ROLES OF MATES IN THE URINARY EXCRETION OF N-METHYLNICOTINAMIDE IN HEALTHY SUBJECTS2011

    • Author(s)
      Sumito Ito
    • Organizer
      26th JSSX Annual Meeting in Hiroshima
    • Place of Presentation
      Hiroshima
    • Year and Date
      2011-11-16
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] マイクロドース臨床試験を用いた臨床投与量における薬物間相互作用の予測2011

    • Author(s)
      伊藤澄人
    • Organizer
      日本薬剤学会第26年会
    • Place of Presentation
      船堀
    • Year and Date
      2011-05-31
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Cimetidineの腎薬物排泄における薬物間相互作用機構の解析2011

    • Author(s)
      伊藤澄人
    • Organizer
      日本薬剤学会第26年会
    • Place of Presentation
      船堀
    • Year and Date
      2011-05-29
    • Related Report
      2011 Annual Research Report
  • [Presentation] Investigation of the importance of MATE1 in the renal elimination of cationic drugs using a potent Mate1 inhibitor, pyrimethamine2011

    • Author(s)
      Sumito Ito
    • Organizer
      4th ASIAN PACIFIC REGIONAL MEETING OF ISSX
    • Place of Presentation
      Tainan, Taiwan
    • Related Report
      2011 Annual Research Report

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Published: 2011-12-12   Modified: 2024-03-26  

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