Regulatory mechanism of anion transporter mediated by DNA repair factor in acute kidney injury

• Project/Area Number: 20K17291
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: HISHIKAWA Akihito 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50867489)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 急性腎障害（AKI） / DNA損傷 / プレコンディショニング効果 / エピゲノム / 尿細管糸球体フィードバック

Outline of Research at the Start

申請者は最近、腎糸球体ポドサイトの形質維持にDNA修復因子KAT5が必須であることを見出し（Cell Rep 2019）、DNA損傷が腎疾患の病態に関与する可能性を報告した。本研究では急性腎障害（AKI）およびそのメモリー効果の病態について、尿細管細胞におけるDNA損傷修復と糸球体濾過率の調整を担う糸球体尿細管フィードバック機構に関与するアニオントランスポーターの発現調整との関連を中心に検討する。本研究でAKIの病態を急性期から慢性期までDNA修復因子の変動を中心に解析することにより、新たな病態の理解が得られると同時に新規の治療標的が同定される可能性が期待される。

Outline of Final Research Achievements

The "preconditioning effect" in AKI is a phenomenon in which an episode of ischemia-reperfusion results in tolerance to subsequent ischemia-reperfusion injury. However, its relationship between DNA damage repair has not been elucidated. In this study, we found that KAT5 may be involved in the preconditioning effect of AKI via regulation of Cl channel KCC3 expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

急性腎障害（AKI）発症後に腎機能が回復しても、その後に慢性腎臓病（CKD）に移行するリスクが高いことから、AKIの予防・治療は非常に重要である。また、連続した2回目のAKIは1回目より腎障害が軽減されるというプレコンディショニング効果の存在も古くから指摘されているが、その分子基盤は不明であった。本研究ではAKIおよびそのプレコンディショニング効果とDNA損傷修復との関連について、尿細管細胞におけるDNA修復因子KAT5を中心に解析を行ない、KAT5がClチャネルKCC3発現調節を介してAKIのプレコンディショニング効果に関与する可能性を見出した。

Research Products

• [Journal Article] DNA repair factor KAT5 prevents ischemic acute kidney injury through glomerular filtration regulation (2021)
  • Author(s): Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi (corresponding author), Akiko Kubo, Kazutoshi Miyashita, Akinori Hashiguchi, Kenichiro Kinouchi, Norifumi Yoshimoto, Ran Nakamichi, Riki Akashio, Erina Sugita, Tatsuhiko Azegami, Toshiaki Monkawa, Makoto Suematsu, Hiroshi Itoh.
  • Journal Title: iScience. Volume: 24(12) Issue: 12 Pages: 103436-103436
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103436
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腎臓病におけるDNA損傷修復とDNA メチル化の意義について (2021)
  • Author(s): 菱川彰人
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] DNA修復因子KAT5を介した尿細管糸球体 フィードバック制御 (2021)
  • Author(s): 菱川彰人、林香、久保亜紀子、宮下和季、橋口明典、吉本憲史 、中道蘭、杉田 絵里那 、赤塩理起、 門川俊明、末松誠、伊藤裕
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] AKIプレコンディショニング効果におけるDNA修復因子KAT5の役割の検討 (2020)
  • Author(s): 菱川彰人，林香，吉本憲史，中道蘭，門川俊明，伊 藤裕
  • Organizer: 日本腎臓学会
• [Presentation] DNA repair factor KAT5 acts against ischemia-reperfusion injury through promoted DNA repair and KCC3-dependent TGF regulation in proximal tubular cells (2020)
  • Author(s): Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi, Toshiaki Monkawa, Hiroshi Itoh
  • Organizer: ASN kidney week 2020