転移形成に関わるがん微小環境の解明とその分子機構を標的とした治療法開発

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• 研究分担者: 小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院・創薬探索センター, 講師 (20501307)
• 研究協力者: 佐藤 重男 ; 中澤 侑也 ; 三沢 彩 ; 竹本 愛 ; 大原 智子 ; 高見 美穂 ; 宮田 憲一 ; 沖高 美奈 ; 関口 貴哉 ; 高鳥 一樹 ; 布施 美保ジェーン
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 86,060千円 (直接経費: 66,200千円、間接経費: 19,860千円); 2014年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2013年度: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2012年度: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2011年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2010年度: 20,670千円 (直接経費: 15,900千円、間接経費: 4,770千円)
• キーワード: 癌 / がん微小環境 / 転移 / Merm1 / 血小板 / 微小環境 / 細胞死 / がん転移 / 血小板凝集 / 生体分子

研究成果の概要

Merm1やAggrusなど転移関連分子のがん微小環境による活性制御機構の解析とこれら分子を標的とした転移抑制剤開発を行なった。具体的には、（１）Merm1はがん抑制遺伝子p53の機能を抑制することで血管内のがん細胞の生存を促進し、その結果として転移形成を助長していることを見いだした。また、がん転移抑制遺伝子候補を複数同定することに成功した。また、（２）血小板ががん微小環境を構成する因子であり、血小板より放出されるPDGFをはじめとする増殖因子ががん細胞の増殖を促進していること、これら血小板を凝集させるAggrusを標的とした阻害薬は抗腫瘍薬として有望であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of Aggrus/podoplanin-induced platelet aggregation and pulmonary metastasis by a single-chain antibody variable region fragment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Miyata, Satoshi Takagi, Shigeo Sato, Hiroshi Morioka, Kiyotaka Shiba, Tamiko Minamisawa, Miho Takami, and Naoya Fujita
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 3 号: 6 ページ: 1595-1604
  • DOI: 10.1002/cam4.320
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Platelets promote osteosarcoma cell growth through activation of the PDGFR-Akt signaling axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Takagi, Ai Takemoto, Miho Takami, Tomoko Oh-hara, and Naoya Fujita
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 8 ページ: 983-988
  • DOI: 10.1111/cas.12464
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adhesion of pancreatic cancer cells in a liver-microvasculature mimicking co-culture correlates with their propensity to form liver-specific metastasis in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Mahfuz Chowdhury, Mathieu Danoy, Farhana Rahman, Marie Shinohara, Shohei Kaneda, Kiyotaka Shiba, Naoya Fujita, Teruo Fujii and Yasuyuki Sakai
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 241571 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1155/2014/241571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Aggrus/podoplanin in bladder cancer and its role in pulmonary metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Oh-hara T, Sato S, Gong B, Takami M, Fujita N.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 号: 11 ページ: 2605-2614
  • DOI: 10.1002/ijc.28602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adhesion of pancreatic cancer cells in a liver-microvasculature mimicking co-culture correlates with their propensity to form liver-specific metastasis in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury MM, Danoy M, Rahman F, Shinohara M, Kaneda S, Shiba K, Fujita N, Fujii T, Sakai Y.
  • 雑誌名: BioMed Res. Int.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelets promote tumor growth and metastasis via direct interaction between Aggrus/podoplanin and CLEC-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Sato S, Oh-hara T, Takami M, Koike S, Mishima Y, Hatake K, Fujita N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: e73609-e73609
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ 197) Is Not Due Solely to c-MET Inhibition (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama R, Aoyama A, Yamori T, Qi J, Oh-Hara T, Song Y, Engelman JA, Fujita N
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(10) 号: 10 ページ: 3087-96
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 37 ページ: 4427-35
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of Aggrus/podoplanin on platelet aggregation and tumor metastasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita, N., et al.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 152 号: 5 ページ: 407-413
  • DOI: 10.1093/jb/mvs108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of AKT reverses platinum resistance of human ovarian cancers in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Jens Hahne
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28 号: 6 ページ: 2023-2028
  • DOI: 10.3892/or.2012.2041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successive phosphorylation of p27^<KIP1> protein at serine-10 and C terminus crucially controls its potency to inactivate Cdk2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atish R. Mohanty
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 26 ページ: 21757-21764
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.346254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of hematogenous metastasis by neutralizing mice and its chimeric anti-Aggrus/podoplanin antibodies (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Fujita N, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 11 ページ: 2051
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02058.x
  • NAID: 10030245233
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel metastasis promoter Merm1/Wbscr22 enhances tumor cell survival in the vasculature by suppressing Zac1/p53-dependent apoptosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Youya Nakazawa
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 1146-1155
  • 査読あり
• [雑誌論文] A transmembrane glycoprotein, gp38, is a novel marker for immature hepatic progenitor cells in fetal mouse livers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Konishi
  • 雑誌名: In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim. 巻: 47 ページ: 45-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-permeable carboxy-terminal p27^<Kip1> peptide exhibits anti-tumor activity by inhibiting Pim-1 kinase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Morishita
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 2681-2688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β decreases the cancer-initiating cell population within diffuse-type gastric carcinoma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shogo Ehata
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 1693-1705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-stimulated interaction with 14-3-3 promotes cytoplasmic localization of lipin-1 in adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miklos Peterfy
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 3857-3864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitotic phosphorylation of Akil at Ser^<208> by cyclin B1-Cdk1 complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akito Nakamura
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 872-876
  • 査読あり
• [雑誌論文] AP-1-dependent miR-21 expression contributes to chemoresistance in cancer stem cell-like SP cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aya Misawa
  • 雑誌名: Oncol.Res. 巻: 19 ページ: 23-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Wnt signaling by the nuclear localization of cellular FLIP-L. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 巻: 123 ページ: 23-28
  • 査読あり
• [学会発表] 血小板によるがんの増殖と転移の促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: Recent Advance in Tumor Angiogenesis 2014
  • 発表場所: グランドホテル浜松、浜松
  • 年月日: 2015-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] Aggrus-induced platelet aggregation promotes tumor metastasis by enhancing EMT. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ai Takemoto, Satoshi Takagi, Mina Okitaka, Miho Takami, Shigeo Sato, Tomoko Oh-hara, and Naoya Fujita
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場、つくば
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
• [学会発表] Expression of Aggrus/podoplanin in bladder cancer and its role in pulmonary metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: 大原智子、高木聡、竹本愛、佐藤重男、高見美穂、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Platelets promote the malignancy of osteosarcoma through activation of the PDGFR-Akt signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹本愛、高木聡、高見美穂、大原智子、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 一本鎖抗体によるAggrus/podoplanin依存的な血小板凝集及び肺転移の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮田憲一、高木聡、藤田 直也
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール、金沢
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 新規血小板凝集促進因子Aggrusを標的とした分子標的 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 平成25年度彩都産学官連携シンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Development of anti-Aggrus/podoplanin antibodies suppressing hematogenous metastasis and tumor growth in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也、高木聡
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] Suppression of tumor growth in vivo by a murine/human chimeric anti-Aggrus neutralizing antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木聡、佐藤重男、藤田直也
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] Aggrus/podoplaninを標的とした中和抗体による抗転移効果と抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木聡、藤田直也
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • 発表場所: ホテルブエナビスタ、松本
• [学会発表] Aggrus/PodoplaninはRho/ROCKシグナルを活性化し胸膜中皮腫の進展を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司 山田忠明 藤田直也 石井源一郎 落合淳志 矢野聖二
  • 学会等名: 第53回 日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] Targeting tumor-host interaction for developing anti-metastatic therapies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Fujita
  • 学会等名: JST CREST/SICP/ERATO Joint Symposium on " Microfluidics for Tissue and Cell Applications"
  • 発表場所: 東京大学、東京
  • 年月日: 2012-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] The role of tumor-platelet interaction in hematogenous metastasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Fujita
  • 学会等名: The 2nd International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "TGF-β Family: Signal Network and Tumor Microenvironment"
  • 発表場所: 昭和薬科大学、東京
  • 年月日: 2012-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of platelet-tumor interaction in tumor cell survival and metastasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Fujita
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌、札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Role of Aggrus/podoplanin-induced platelet aggregation in tumor growth and metastasis formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Fujita
  • 学会等名: The 9th Nikko International Symposium 2012 "Understanding complex network system in disease biology"
  • 発表場所: 自治医科大学、栃木
  • 招待講演
• [学会発表] がん分子標的の探索から治療薬開発への展開とその現状 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 第141回日本医学会シンポジウム
  • 発表場所: 日本医師会館大講堂、東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] Prevention of hematogenous metastasis by mouse and murine/human chimeric anti-Aggrus/podoplanin antibodies (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木聡
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 血小板凝集促進因子Aggrusを標的とした抗体による血行性転移の阻害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木聡
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松、浜松
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] A novel histone methyltransferase Merm1 promotes metastasis by Zac1 silencing. (2010)
  • 著者名/発表者名: Youya Nakazawa
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] AP-1-dependent miR-21 expression contributes to chemoresistance in cancer stem cell-like SP cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aya Misawa
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Overexpression of multidrug resistance-associated protein-2 (mrp2/ABCC2) contributes chemoresistance in breast cancer stem-like SP cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumie Koike
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] p27kip1 carboxy-terminal derived peptide possesses anti-tumor activity by inhibiting proto-oncogene pim-1 kinase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Morishita
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2010-09-23
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センター基礎研究部ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考] （公財）がん研究会がん化学療法センター基礎研究部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html