幹細胞分化におけるクロマチン修飾を介したエピジェネティックス制御機構

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22118003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
• 研究分担者: 横山 明彦 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10506710)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 216,580千円 (直接経費: 166,600千円、間接経費: 49,980千円); 2014年度: 38,740千円 (直接経費: 29,800千円、間接経費: 8,940千円); 2013年度: 40,690千円 (直接経費: 31,300千円、間接経費: 9,390千円); 2012年度: 40,560千円 (直接経費: 31,200千円、間接経費: 9,360千円); 2011年度: 42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円); 2010年度: 54,340千円 (直接経費: 41,800千円、間接経費: 12,540千円)
• キーワード: ゲノム / シグナル伝達 / 発現抑制 / 発生・分化 / 発現制御 / 老化 / 癌

研究成果の概要

1. DNA維持メチル化機構の解明　ヘミメチルDNAに結合したUhrf1はヒストンH3リジン23をユビキチン化し、Dnmt1はこのユビキチン化ヒストンH3と結合することにより、DNA複製部位に集積してヘミメチルDNAからフルメチルDNAへの変換を触媒することが分かった。
2.細胞老化誘導機構の解明　細胞老化過程についてタイムラプスイメージングで解析を行ったところ、老化細胞はG2期細胞が細胞分裂期を回避してG1期に移行した結果生じた４倍体G1期細胞であることを明らかにした。この分裂期回避にはp53が必須の役割を果たしていることも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Physical interaction between MPP8 and PRC1 complex and its implication for regulation of spermatogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Murata, Shinya Sato, Myumi Haruta, Takahiro Goshima, Yoshie Chiba, Satoru Takahashi, Jafar Sharif, Haruhiko Koseki, Makoto Nakanishi, Midori Shimada
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 458 号: 3 ページ: 470-475
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of MLL-associated leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, A.
  • 雑誌名: International journal of hematology 巻: 101 号: 4 ページ: 352-361
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1774-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotyping Analysis for the 46 C/T Polymorphism of Coagulation Factor XII and the Involvement of Factor XII Activity in Patients with Recurrent Pregnancy Loss. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asano E, Ebara T, Yamada-Namikawa C, Kitaori T, Suzumori N, Katano K, Ozaki Y, Nakanishi M, Sugiura-Ogasawara M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 12 ページ: e114452-e114452
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBP-93872 inhibits NBS1-mediated ATR activation, abrogating maintenance of the DNA double-strand break-specific G2 checkpoint. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa T, Shiotani B, Shimada M, Murata K, Johmura Y, Haruta M, Tahara H, Takeyama H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 14 ページ: 3880-9
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutational analysis of FOXL2 p.C134W and expression of bone morphogenetic protein 2 in Japanese patients with granulosa cell tumor of ovary. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oseto K, Suzumori N, Nishikawa R, Nishikawa H, Arakawa A, Ozaki Y, Asai H, Kawai M, Mizuno K, Takahashi S, Shirai T, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Kajiyama H, Kikkawa F, Sugiura-Ogasawara M.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 40 号: 5 ページ: 197-204
  • DOI: 10.1111/jog.12324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goshima T, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 未定 号: 17 ページ: 11656-66
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.541664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 未定 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1093/nar/gkt1394
  • NAID: 120005439160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, A
  • 雑誌名: Nature 巻: 502 号: 7470 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1038/nature12488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(9) 号: 9 ページ: e75137-e75137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil induced DNA damage in esophageal cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Sakogawa K, Hihara J, Emi M, Hamai Y, Kono K, Shi L, Sun J, Kitao H, Ikura T, Niida H, Nakanishi M, Okada M, Tashiro S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 42(6) 号: 6 ページ: 1951-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleary ML MLL becomes functional through intra-molecular interaction not by proteolytic processing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Ficara F, Murphy M, Meisel C, Hatanaka C, Kitabayashi I,
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8(9) 号: 9 ページ: e73649-e73649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitotic phosphorylation of MPP8 by cyclin-dependent kinases regulates chromatin dissociation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishigaki M, Kawada Y, Misaki T, Murata K, Goshima T, Hirokawa T, Yamada C, Shimada M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432(4) 号: 4 ページ: 654-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to DNA damage : why do we need to focus on protein phosphatases? (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 3 ページ: 8-8
  • DOI: 10.3389/fonc.2013.00008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chkl phosphorylates the tumor suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu, N., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 10 ページ: 2365-2377
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H1 expression in human prostate cancer tissues and cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Takahashi S, Asamoto M, Nakanishi M, Wakita T, Ogura Y, Yatabe Y, Shirai T
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(2) 号: 2 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02755.x
  • NAID: 10031185172
  • 査読あり
• [雑誌論文] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci 巻: 109(4) 号: 4 ページ: 177-86
  • DOI: 10.1073/pnas.1119296109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organ differences in the impact of p27(kip1) deficiency on carcinogenesis induced by N-methyl-N-nitrosourea (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Murasaki T, Sugiura S, Nakanishi M, Shirai T
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: (In press) 号: 6 ページ: 471-9
  • DOI: 10.1002/jat.1770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation of the IL-28B promoter affecting gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Tanaka Y, Wakita T, Nakanishi M, Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(10) 号: 10 ページ: e26620-e26620
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 52(10) ページ: 1660-8
  • NAID: 10029769432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Easy-to-use phylogenetic analysis system for hepatitis B virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Inui A, Shin-IT, Komatsu H, Mukaide M, Masaki N, Murata K, Ito K, Nakanishi M, Fujisawa T, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41(10) 号: 10 ページ: 936-945
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2011.00859.x
  • NAID: 10031144168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a checkpoint modulator with synthetic lethality to p53 mutants (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Watanabe Y, Yoshimura Y, Sakumoto H, Makishima F, Tsuchiya M, Nakanishi K, Nakanishi M, Aoki Y
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 巻: 22 ページ: 986-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Chk1 prevents premature mitotic entry (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama, M., Goto, H., Kasahara, K., Kawakami, Y., Nakanishi, M., Kiyono, T., Goshima, N., Inagaki, M.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 124 号: 13 ページ: 2113-2119
  • DOI: 10.1242/jcs.086488
  • 査読あり
• [雑誌論文] SYCP3 mutation may not be associated with recurrent miscarriage caused by aneuploidy (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizutani E, Suzumori N, Ozaki Y, Oseto K, Yamada-Namikawa C, Nakanishi M, Sugiura-Ogasawara M
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 26(5) 号: 5 ページ: 1259-66
  • DOI: 10.1093/humrep/der035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Findings for the Development of Drug Therapy for Various Liver Diseases:Genetic Variation in IL-28B Is Associated With Response to the Therapy for Chronic Hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Tanaka Y, Nakanishi M, Mizokami M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 115 号: 3 ページ: 263-269
  • DOI: 10.1254/jphs.10R15FM
  • NAID: 10029892326
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of leukemogenesis in MLL-leukemias (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 52(8) ページ: 679-685
  • NAID: 10029615131
  • 査読あり
• [雑誌論文] PP1g is a phosphatase responsible for dephosphorylation of histone H3 at threonine 11 after DNA damage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Haruta, M., Niida, H., Sawamoto, K., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: EMBO rep. 巻: 11 ページ: 883-889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of dNTP supply that play an essential role in maintaining genome integrity in eukaryotic cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Shimada, M., Murakami, H., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2505-2509
  • NAID: 10027834110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperative functions of Chk1 and Chk2 reduce tumor susceptibility in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Murata, K., Shimada, M., Ogawa, K., Ohta, K., Suzuki, K., Fujigaki, H., Khaw, A.K., Banerjee, B., Hande, P.M., Miyamoto, T., Miyoshi, I., Shirai, T., Motoyama, N., Delhase, M., Appella, E., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 29 ページ: 3558-3570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of yeast forkhead transcription factors and FoxM1 by cyclin-dependent and polo-like kinases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H., Aiba, H., Nakanishi, M., Murakami-Tonami, Y.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 9 ページ: 3233-3242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual mode of regulation of cell division cycle 25A protein by TRB3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai, S., Ohoka, N., Onozaki, K., Kitagawa, M., Nakanishi, M., Hayashi, H.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 33 ページ: 1112-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Tip60-dependent recruitment of ribonucleotide reductase at DNA damage sites in DNA repair during G1 phase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Katsuno, Y., Sengoku, M., Shimada, M., Yukawa, M., Ikura, M., Ikura, T., Kohno, K., Shima, H., Suzuki, H., Tashiro, S., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Genes and Dev. 巻: 24 ページ: 333-338
  • NAID: 130007000033
  • 査読あり
• [雑誌論文]
  • 著者名/発表者名: Mizutani, E., Suzumori, N., Ozaki, Y., Oseto, K., Yamada-Namikawa, C., Nakanishi, M., Sugiura-Ogasawara
  • 雑誌名: Hum Reprod. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Findings for the Development of Drug Therapy for Various Liver Diseases : Genetic Variation in IL-28B Is Associated With Response to the Therapy for Chronic Hepatitis C.
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, M., Tanaka, Y., Nakanishi, M., Mizokami, M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: (In press)
  • NAID: 10029892326
  • 査読あり
• [学会発表] Reading epigenetic marks and activating transcription by MLL fusion proteins、 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 9th 3R symposium
  • 発表場所: 静岡県御殿場市ホテルときのしずか
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of aberrant self-renewal caused by MLL fusion oncoproteins、 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 4th Global Cancer Genomics Consortium
  • 発表場所: 京都市京都大学
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: Fusion Conferences DNA Replication as a Source of DNA Damage
  • 発表場所: Jadida、モロッコ
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-10-03
• [学会発表] A time lag between activations of 2 distinct DNA damage response determines senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of maintenance DNA methylation by ubiquitylation of histone H3 at lysine 23 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: BENZON SYMPOSIUM No. 60 Nuclear regulation by ubiquitin
  • 発表場所: デンマークコペンハーゲン
  • 年月日: 2014-08-18 – 2014-08-21
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying induction of cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 37th JSBG シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県大府市長寿研
  • 年月日: 2014-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] The molecular mechanisms of MLL fusion-dependent leukemic transformation (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 5th JSH International Symposium
  • 発表場所: 静岡県浜松市アクトシティ浜松
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-25
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of maintenance DNA methylaton by histone H3 ubiquitylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 2014KSBMB Annual Meeting
  • 発表場所: 韓国ソウル
  • 年月日: 2014-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular coupling between DNA replication and maintenance DNA methylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: IIAS conference 2014
  • 発表場所: 京都市木津川国際高等研究所
  • 年月日: 2014-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of MLL fusion-dependent transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山 明彦
  • 学会等名: USA-Japan Science Conference （日米造血器腫瘍セミナー）
  • 発表場所: Makena Beach and Golf Resort, Maui, Hawaii、USA
  • 年月日: 2013-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Uhrf1-dependent ubiquitination of histone H3 at lysine 23 couples maintenance DNA methylation and DNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: The 10th Nikko International Symposium 2013 Translational Epigenomics
  • 発表場所: 自治医科大学 栃木県
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第３回日仏がんワークショップに招待/ザグレブにてセミナー
  • 発表場所: トゥールーズ フランス
  • 招待講演
• [学会発表] Novel histone modifications couple maintenance DNA methylation with DNA replication. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 日仏がん学会
  • 発表場所: グランドエクシブ鳴門（鳴門市）
  • 年月日: 2012-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 3Rシンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
  • 年月日: 2012-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Maintaining the integrity of genomic information by cell cycle checkpoints. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
  • 年月日: 2012-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: Hallym-NCGG-Extended Symposium
  • 発表場所: Hallym University（韓国Anyang市）
  • 年月日: 2012-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] MLL白血病と転写制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山 明彦
  • 学会等名: 三重先端癌フォーラム
  • 発表場所: 三重大学医学部
• [学会発表] MLL白血病の発症メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 平成23年度第3次対がん10か年総合戦略(平成16年～25年度)・文部科学省がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)
• [学会発表] Molecular mechanisms of dNTPs supply at DNA damage sites in mammals (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
• [学会発表] Chk1-GCN5とPP1g-HDAC3複合体によるヒストンバイナリーコードの変換はDNA損傷によるE2F標的遺伝子の発現を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 2010日本分子生物、生化学会合同会議 シンポジウム
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 癌と細胞周期 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] MLL白血病の分子メカニズム
  • 著者名/発表者名: 横山 明彦
  • 学会等名: 第７回先進血液学レクチャー
  • 発表場所: 東京ドームホテル 東京都
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of MLL-associated leukemia
  • 著者名/発表者名: 横山 明彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県
  • 招待講演