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ポルフィリン配位構造の特性探求と医薬化学への応用

研究課題

研究課題/領域番号 11470494
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医薬分子機能学
研究機関名古屋市立大学 (2000-2001)
東京大学 (1999)

研究代表者

樋口 恒彦  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (50173159)

研究分担者 永井 慎一  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (40080212)
植田 泰誠  名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (50080198)
浦野 泰照  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20292956)
菊地 和也  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (70292951)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
12,500千円 (直接経費: 12,500千円)
2001年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
キーワードシトクロムP450 / 一酸化窒素 / NO合成酵素 / チオレート / ポルフィリン / 酸化 / 水素結合 / 酵素阻害剤 / ヘムーチオレート / 活性腫 / 過酸 / ヘム / NO / ペプチド / アイソザイム / 阻害剤 / 発現系
研究概要

1)ヘムの反応特性に関し開発した唯一の安定型ヘムーチオレート錯体(SR錯体)を開発してきたが、この配位構造と一酸化窒素(NO)との配位化学を世界に先駆けて詳細に検討することに成功した。SR錯体はNOと安定で可逆的な錯形成を行いその錯形成定数において顕著な軸配位子効果が認められた。本研究でチオレート配位であることにより鉄へのNO配位力は他の錯構造より大きく弱められていることがわかり、本酵素の生成物阻害に関する議論に対して強い示唆を与える結果である。
2)シトクロムP450において軸配位子部のNH-S水素結合の存在が確認されている。このNH-S水素結合を有する活性中心モデルを合成し、水素結合を有さないモデルとの比較を行った。その結果、水素結合を受けることにより鉄一硫黄結合距離が短くなること、酸化活性種の求親電子性が高まることを見いだし、ヘムーチオレート構造の触媒機能に及ぼすNH-S水素結合の効果を初めて明らかにした。
以上1)、2)よりシトクロムP450、NO合成酵素で興味を持たれながら未解明であった構造と機能の関連について重要な点を明らかにできた。
3)P-450を強く配位阻害する新規骨格をSR錯体をプローブとし見いだし,新たな医薬創製に役立てる事を目的に,特に有効な阻害剤のないNOSの活性を制御する化合物の探索を行い,高い選択性を有する阻害剤の開発に成功した。ヒト酵素での高い選択性と活性を有する阻害剤を求めて構造活性相関を行い、その結果ジペプチドであるL-イソチオシトルリニルL-アミノ酸がヒトiNOS選択的に酵素阻害を起こすことを見いだした。これによりヒトiNOSの基質結合部位のC末部位に一定の疎水基親和性のある部位が存在するという本研究者の作業仮説を裏付ける結果が得られた。本知見は有効なNOS阻害に基づく治療薬設計の一指針になると考えられる。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki: "Novel Iron Porphyrin-alkanethiolate Complex with Intramolecular NH...S Hydrogen Bond : Synthesis, Spectroscopy and Reactivity"J. Am. Chem. Soc.. 121. 11571-11572 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nobutaka Kobayashi: "Dipeptides Containing L-Arginine Analogs: New Isozyme-selective Inhibitors of Nitric Oxide Synthase"Biol. Pharm. Bull.. 22. 936-940 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoe Ohno: "Remarkable Axial Thiolate Ligand Effect on the Oxidation of Hydrocarbons by Active Intermediate of Iron Porphyrin and Cytochrome P450"J. Inorg. Biochem.. 82. 123-125 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki: "First Synthetic NO-heme-thiolate Complex Relevant to Nitric Oxide Synthase and Cytochrome P45Onor"J. Am. Chem. Soc.. 122. 12399-12400 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jung-Min Park: "Selective Inhibition of Human Inducible Nitric Oxide Synthase by S-alkyl-L-isothiocitrulline-containing Dipeptides"British J. Pharmacol.. 132. 1876-1881 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki: "Multiple Active Intermediates in Oxidation Reaction Catalyzed by Synthetic Heme-thiolate Complex Relevant to Cytochrome P450"J. Am. Chem. Soc.. 124. 9622-9628 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki, T. Higuchi, Y. Urano, K. Kikuchi, H. Uekusa, Y. Ohashi, T. Uchida, T. Kitagawa and T. Nagano: "Novel Iron Porphyrin-alkanethiolate Complex with Intramolecular NH...S Hydrogen Bond : Synthesis, Spectroscopy and Reactivity"J. Am. Chem. Soc.. 121. 11571-11572 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Kobayashi, T. Higuchi, Y. Urano, K. Kikuchi, M. Hirobe and T. Nagano: "Dipeptides Containing L-Arginine Analogs: New Isozyme-selective Inhibitors of Nitric Oxide Synthase"Biol. Pharm. Bull.. 22. 936-940 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohno, N. Suzuki, T. Dokoh, Y. Urano, K. Kikuchi, T. Higuchi, and T. Nagano: "Remarkable Axial Thiolate Ligand Effect on the Oxidation of Hydrocarbons by Active Intermediate of Iron Porphyrin and Cytochrome P450"J. Inorg. Biochem.. 82. 123-125 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T. Dokoh, N. Suzuki, T. Higuchi, Y. Urano, K. Kikuchi, T. Nagano: "A New Thioether-ligated Iron Porphyrin as a Model of a Protonated Form of P450 Active Site"J. Inorg. Biochem.. 82. 127-132 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Suzuki, T. Higuchi, Y. Urano, K. Kikuchi, T. Uchida, M. Mukai, T. Kitagawa and T. Nagano: "First Synthetic NO-heme-thiolate Complex Relevant to Nitric Oxide Synthase and Cytochrome P450nor"J. Am. Chem. Soc.. 122. 12059-12060 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroshi Nakagawa, Tetsuo Nagano and Tsunehiko Higuchi: "Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis (4-tert-buty1-2,6-dicarboxy phenyl) porphyrin : A Versatile Bis-faced Porphyrin Synthon for D_4-symmetric Chiral Porphyrin"Org. Lett.. 3. 1805-1807 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jung-Min Park, Tsunehiko Higuchi, Kazuya Kikuchi, Yasuteru Urano, Hiroyuki Hori, Takeshi Nishino, Junken Aoki, Keizo Inoue and Tetsuo Nagano: "Selective Inhibition of Human Inducible Nitric Oxide Synthase by S-alkyl-L-isothiocitrulline-containing Dipeptides"British J. of Pharmacol.. 132. 1876-1881 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki, Tsunehiko Higuchi and Tetsuo Nagano: "Mutiple Active Intermediates in Oxidation Reaction Catalyzed by Synthetic Heme-thiolate Complex Relevant to Cytochrome P450"J. Am. Chem. Soc.. 124. 9622-9628 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jung-Min Park: "Selective Inhibition of Human Inducible Nitric Oxide Synthase by S-alkyl-L-isothiocitrulline-containing Dipeptides"British Journal of Pharmacology. 132(8). 1876-1882 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroshi Nakagawa: "Synthesis of 5, 10, 15, 20-tetrakis(4-tert-butyl-2, 6-cicarboxyphenyl)porphyr : in a versatile bis-faced porphyrin synthon for D4-symmetric chiral porphyrins"Organic Letter. 3(12). 1805-1807 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] T.Ueda: "Oxidation of 7, 8-Diaminotheophylline with Lead Tetraacetate and Reaction of the Oxidation Product, 6-Cyanoimino-5 -diazo-1, 3 -dimethypyrimidine-2, 4-dione with Alcohols or Amines"Journal of Heterocyclic Chemistry. 38. 141-145 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kojima: "Bioimaging of nitric oxide with fluorescent indcators based on the rhobmine chromophore"Analytical Chemistry. 73(9). 1967-1973 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Jung-Min Park: "Selective Inhibition of Human Inducible Nitric Oxide Synthase by S-alkyl-L-isothiocitrulline-containing Dipeptides"British Journal of Pharmacology. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tomoya Hirano: "Highly Zinc-Selective Fluorescent sensor Molecules Suitable for Biological Applications "Journal of the American Chemical Society. 122・50. 12399-12400 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki: "First Synthetic NO-heme-thiolate Complex Relevant to Nitric Oxide Synthase and Cytochrome P450nor"Journal of the American Chemical Society. 122,49. 12059-12060 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takashi Dokoh: "A new Thioether-Ligated Iron Porphyrin as a Model of a Protonated Form of P450 Active Site"Journa1 of Inorganic Biochemistry. 82. 127-132 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tomoe Ohno: "Remarkable Axial Thiolate Ligand Effect on the Oxidation of Hydrocarbons by Active Intermediate of Iron Porphyrin and Cytochrome P450"Journal of Inorganic Biochemistry. 82. 123-125 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hirotatsu Kojima: "Fluorescent Indicators for Nitric Oxide Based on Rhodamine Chromophore"Tetrahedron Letters. 41. 69-72 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hirotatsu Kojima: "Fluorescent indicators for nitric oxide based on rhodamine chromophore"Tetrahedron Lett.. 41・1. 69-72 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Noriyuki Suzuki: "Novel Iron Porphyrin-alkanethiolate Complex with Intramolecular NH...S Hydrogen Bond : Synthesis,Spectroscopy and Reactivity"J.Am.Chem.Soc.. 121・49. 11571-11572 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hirotatsu Kojima: "Fluorescent Indicators for Imaging Nitric Oxide Production"Angew.Chem.. 38・21. 3209-3212 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Naoki Umezawa: "Novel Fluorescent Probes for Singlet Oxygen"Angew.Chem.. 38・19. 2899-2901 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shin Mizukami: "Imaging of Caspase-3 Activation in HeLa Cells Stimulated with Etoposide Using a Novel Fluorescent Probe"FEBS Lett.. 453・3. 356-360 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nobutaka Kobayashi: "Dipeptides Containing L-Arginine Analogs: New Isozyme-selective Inhibitors of Nitric Oxide Synthase"Biol.Pharm.Bull.. 22・9. 936-940 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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