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転写伸長因子の遺伝子制御機構と疾患病態発現の解析

研究課題

研究課題/領域番号 13470507
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 人類遺伝学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

北嶋 繁孝  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)

研究分担者 麻生 悌二郎 (麻生 悌次郎)  高知医科大学, 医学部, 教授 (20291289)
研究期間 (年度) 2001 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
14,600千円 (直接経費: 14,600千円)
2002年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2001年度: 10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
キーワード転写伸長 / エロンガン / エロンガンAノックアウト / 増殖阻害 / 多倍体染色体 / エロンガンファミリー / エロンガンA3 / エロンガンBC活性化 / 転写制御 / 転写伸長因子 / 伸長因子活性制御 / 伸長因子ノックアウト / 増殖障害 / 伸長因子病 / ELLホモログ / ES細胞 / 増殖低下
研究概要

転写反応は、開始、伸長、終結の過程を含む。伸長過程は、開始に続いておこるRNAポリメラーゼIIによるmRNA鎖の合成反応であるが、単調な酵素反応ではない。特徴的なDNA配列やDNA障害部位などで停止し、巨大な遺伝子においては、完全長のmRNA転写に15〜16時間を要する。このために、真核細胞には、転写伸長を制御する伸長因子が存在しその異常によって様々な疾患病態が起こることも知られている。我々は、伸長因子エロンガンについて、当該研究期間に以下の成果を得た。
(1)エロンガンAノックアウトES細胞を作成しその解析を行った。エロンガンAノックアウトマウスは生まれていないことから胎生致死であると考えられる。そこで、エロンガンA-/-のES細胞を作成し、この細胞は著しい増殖阻害を示すこと、多倍数体の染色体をもつことを見い出した。さらに、マイクロアレイの解析からエロンガンA-/-の細胞では、2〜4%の遺伝子発現が変化を示すのみであることから、generalな転写伸長因子というより細胞増殖に関わる特異的遺伝子制御に関わる可能性が示唆された。このことは、エロンガンAがVHL病などの発癌機構に関与することの分子基盤になっていることを示唆するものと考えられる。
(2)新規な転写伸長因子エロンガンAファミリー、エロンガンA3を同定した。A3は、A、A2に比べ小さく546個のアミノ酸から構成される。N-、C-末にエロンガンA, A3と相同性を示す領域があり、それぞれ、転写伸長因子SIIホモロジー領域、転写伸長活性領域に対応していた。リコンビナントA3を用いた解析から、A3が、RNAポリメラーゼIIによる転写伸長活性を促進できること、エロンガンBCサブユニットと結合するが、それによる転写活性化は示さないことなどA3特有な性質を持っていた。さらに、A3はA同様各組織にUbiquitousな発現を示したが、精巣特異的な発現を示すA2とは異なっていた。また、A3がAによる活性を抑制できることが明らかとなった。以上のことより、A3とAは、同じ組織に共存していて互いの活性制御を行っている可能性がある。

報告書

(3件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] Yamazaki, K., et al.: "Mammalian Elongin A is not essential for cell viability but required for proper cell-cycle progression with limited alteration of gene expression"J. Biol. Chem.. 278(in press). (2003)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamazaki, K., et al.: "Identification and characterization of a novel transcription elongation factor elongin A3"J. Biol. Chem.. 277. 26444-26451 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, M., et al.: "Cell cycle dependent regulation of human aurora A transcription is mediated by periodic repression of E4TF1"J. Biol. Chem.. 277. 10719-10726 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto, Y., et al.: "An alternatively spliced isoform of transcriptional repressor ATF3 and its induction by stress stimuli"Nucleic Acids Res.. 30. 2398-2406 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawauchi, J., et al.: "Transcriptional repressor ATF3 protects human umbilical vein endothelial cells from TNF-α-induced apoptosis through down-regulation of p53"J. Biol. Chem.. 277. 39025-39034 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, C., et al.: "Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response"J. Biol. Chem.. 276. 35867-3587 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, G., Kawauchi, J., Adachi, T., M, Hashimot., Y., Oshiro, S., Aso, T., Kitajima, S.: "Activation of JNK and transcriptional represser ATF3/LRF1 through the JRE1/IRAF2 pathway is implicated in human vascular endothelial cell death by homocysteine"Bioehem. Biophys. Res. Commun.. 289. 718-724 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, C., Cai, Y., Adachi, T., M., Oshiro, S., Aso, T., Kaufman, R., Kitajima, S.: "Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response"J. Biol. Chem.. 276. 35867-35874 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nawa, T., Nawa, T., M., Adachi, T., M., Uchimura, I., Shimokawa, R., Fujisawa, K., Tanaka, A., Numano, F., Kitajimar S.: "Expression of transcriptional represser ATF3/LRF1 in human atherosclerosis: colocalization and possible involvement in cell death of vascular endothelial cells"Atherosclerosis. 161. 281-291 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka, M., Ueda, A, Kanamori H., Ideguchi, H., Yang, J., Kifajima, S., Ishigatsubo, Y.: "Cell cycle dependent regulation of human, aurora A transcription is mediated by periodic repression of E4TF1"J. Biol. Chem.. 277. 10719-10726 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hashimoto, Y., Zhang, G., Kawauchi, J., Imoto, I., Adachi, TM., Inazawa, J., Amagasa, T., Hai, T., Kitajimar S.: "An alternatively spliced isoform of transcriptional represser ATF3 and its induction by stress stimuli"Nucleic Acids Res.. 30. 2398-2406 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamazaki, Y., Guo, L., Sugahara, K., Zhang, C, Enzan, H., Nakabeppu, Y., Kitajima, S.T Aso, T.: "Identification and characterization of a novel transcription elongation factor elongin A3"J. Biol. Chem.. 277. 26444-26451 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Adachi, T-M, Ito, H., Nobori, K., Hayashida, K., Kawauchi, J., Adachi, S., Ikeda, M., Kitajima, S.: "Expression of cyclin Dl and CDK4 causes hypertrophic growth of cardiomyocytes in cuture: a possible implication for cardiac hypertrophy"Bioehem. Biophys. Res. Commun.. 296. 274-280 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nobori, K., Ito, H., Adachi, T-M., Adachi, S., Ono, Y., Kawauchi, J., Kitajima, S.. Marumo, F., Issobe, M.: "ATF3 inhibits Doxorubicin-induced apoptosis in cardiac myocytes: a novel cardioprotective role of ATF3"J. Mol. Cell. Cardiol.. 34. 1387-1397 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawauchi, J., Zhang, C, Nobori, K., Hashimoto, Y., Adachi, T-M., Noda, A., Sunamori, M., Kitajima,S.: "Transcriptional represser ATF3 protects human umbilical vein endothelial cells from TNF-a-induced apoptosis through down-regulation of p53 transcription"J. Biol. Chem.. 277. 39025-39034 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang, C, Gao, C, Hashimoto, Y., Kawauchi, J., Tsuchida, N., Kitajima, S.: "Transcriptional activation of the human stress-inducible transcriptiortal represser ATF3 gene promoter by p53"Bioehem. Biophys. Res. Commun.. 297. 1302-1310 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Adachi, T-M., Ito, H., Sumrejkanchanakij, P., Adachi, S., Hiroe, M., Shimizu, M., Kawauchi, J., Sunamori, M., Kifajima, S.., Ikeda, M-A,: "Critical role of cyclin Dl nuclear import in cardiomyocyte proliferation"Circ. Res.. 92. 12-19 (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamazaki, K., Aso, T., Ohnishi, Y., Ohno, M., Tamura, K., Shuin, T., Kitajima, S., Nakabeppu, Y.: "Mammalian Elongin A is not essential for cell viability but required for proper cell-cycle progression with limited alteration of gene expression"J. Biol. Chem.. in press. (2003)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamazaki, K. et al.: "Identification and characterization of a novel transcription elongation factor elongin A3"J. Biol. Chem.. 277. 26444-26451 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka, M. et al.: "Cell cycle dependent regulation of human aurora A transcription is mediated by periodic repression of E4TF1"J. Biol. Chem.. 277. 10719-10726 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto, Y. et al.: "An alternatively spliced isoform of transcriptional repressor ATF3 and its induction by stress stimuli"Nucleic Acids Res.. 30. 2398-2406 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Kawauchi, J. et al.: "Transcriptional repressor ATF3 protects human umbilical vein endothelial cells from TNF-α-induced apoptosis through down-regulation of p53"J. Biol. Chem.. 277. 39025-39034 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Zhang, C. et al.: "Transcriptional activation of the human stress-Inducible transcriptional repressor ATF3 gene promoter by p53"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 297. 1302-1310 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Nobori, K. et al.: "ATF3 Inhibits Doxorubicin-induced Apoptosis in Cardiac Myocytes : A Novel Cardioprotective Role of ATF3"J. Mol. Cell Cardiol.. 34. 1387-1397 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka, M. el al.: "Cell cycle dependent regulation of human aurora A trammxption is mediated by periodic repression of E4TF1"J. Biol. Chem.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nawa, T. et al.: "Expression of transiptional repression ATF3/LRF1 in human a Heroscle S. S:colochlzation and possible inrolaenet in celldeath of rasala endchlich cells"Atherosclerosis. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zhang, C. et al.: "Activation of JNK and transciptional represion ATF3/LRF1 through the IRB1 TRAF2 pathway is implicated in human vesalan endothelcl cell death by homogotene"Biochem, Biophys. Res. Comman.. 289. 718-724 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zhang, C. et al.: "Homocysteine induces programmed cell death in human veschlan emduhle cells throuth activation of the confolded protein response"J. Biol. Chem.. 276. 35867-35874 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書

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公開日: 2001-04-01   更新日: 2016-04-21  

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