炎症病態における組織破壊・修復・再生の機序解明とリモデリングの制御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 14370738
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大内 和雄 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20006357)
• 研究分担者: 平澤 典保 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80181155) ; 石原 研治 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (00312596)
• 研究期間 (年度): 2002 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 13,400千円 (直接経費: 13,400千円); 2005年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2004年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2003年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2002年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
• キーワード: 気道上皮細胞 / 好酸球顆粒蛋白質 / HDAC阻害薬 / 好酸球分化 / ICAM-1 / E-Cadherin / histamine / ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / E-カドヘリン / アデノウイルス / 分化・増殖 / Adherence junction / E-cadherin / 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate / NCI-H292 / BEAS-2B / HL-60 clone 15 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / Eosinophils / Eosinophil-associated rebonuclease / RNase activity / Bactericidal activity / Epitherial cells / Interferon-gamma / STAT1 / Cycline-dependent kinase / 好酸球 / ケモカイン / 顆粒蛋白質 / RNase A / NF-κB

研究概要

気管支喘息における気道上皮の組織破壊・修復・再生の機序解明とリモデリングの制御に関して行った本研究の成果は以下の点である。(1)活性のあるリコンビナントラット好酸球顆粒蛋白質Ear-1及びEar-2の調製を可能にした。(2)ラット好酸球顆粒画分には気道上皮細胞の傷害活性は検出できなかった。(3)HDAC阻害薬は、好酸球の分化を促進した。(4)気道上皮細胞NCI-H292細胞はTPAあるいはTNF-α刺激によりICAM-1を発現した。このICAM-1の発現は、IFN-γ刺激の場合と異なり、NF-κBの活性化を介した反応であり、p44/42MAP kinaseにより抑制的に制御されていた。(5)ヒト気道上皮細胞NCI-H292細胞は恒常的にE-cadherinを発現していたが、BEAS-2B細胞は分化・形態変化に伴ってE-cadherinを発現した。(6)ヒスタミンは気道上皮細胞の増殖、分化に影響しなかった。これらの結果から、気道上皮組織破壊、すなわち気道上皮細胞の傷害は単なる好酸球の脱顆粒反応による顆粒蛋白の放出によるものではなく、気道上皮細胞の接着分子の発現など、好酸球の傷害性を高める他の要因が関与する可能性があることが示唆された。また、この組織破壊を抑制するためには、好酸球の増多を抑制する方法や気道上皮細胞の活性化を抑制することが必要であると考えられる。一方、ヒスタミンはH1受容体を介して気道上皮の接着分子やケモカインの産生を高める作用もあり、組織破壊にも関与している可能性もある。このように、誘導型のヒスタミンも気道リモデリングの促進因子である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The accelerating effect of histamine on the cutaneous wound healing process through the action of bFGF. (2006)
  • 著者名/発表者名: Numata, Y., Terui, T., Okuyama, R., Hirasawa, N., Sugiura, Y., Miyoshi, I., Watanabe, T., Kuramasu, A., Tagami, H., Ohtsu, H.
  • 雑誌名: J.Invest.Dermatol. (accepted)
• [雑誌論文] Mechanism of the eosinophilic differentiation of HL-60 clone 15 cells induced by n-butyrate. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara
  • 雑誌名: Int.Arch.Allergy Immunol. 137 ページ: 77-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanism of the eosinophilic differentiation of HL-60 clone 15 cells induced by n-butyrate. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara et al.
  • 雑誌名: Int.Arch.Allergy Immunol. 137 ページ: 77-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of nitric oxide production by the cytostatic macrolide apicularen a [2,4-heptadienamide, N-[(1E)-3-[(3S,5R,7R,9S)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-7,14 dihydroxy-1-oxo-5,9-epoxy-1H-2-benzoxacyclo dodecin-3-yl]-1 prope nyl]-, (2Z,4Z)-(9CI)] and possible role of nitric oxide in apicularen A-induced apoptosis in raw 264.7 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Hong, A.Yokomakura, Y.Nakano, H.S.Ban, K.Ishihara, J.W.Ahn, O.P.Zee, K.Ohuchi
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 312 ページ: 968-977
• [雑誌論文] Inhibition of the antigen-induced activation of rodent mast cells by putative Janus kinase 3 inhibitors WHI-PI31and WHI-P154 in a Janus kinase 3-independent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Linwong, W., Hirasawa, N., Aoyama, S., Hamada, H., Saito, T., Ohuchi, K.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 145 ページ: 818-828
• [雑誌論文] Negative regulation of the protein kinase C activator-induced ICAM-1 expression in the human bronchial epithelial cell line NCI-H292 by p44/42 mitogen-activated protein kinase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yuhko Shibuya
  • 雑誌名: Life Sci. 775 ページ: 435-446
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible mechanism of action of the histone deacetylase inhibitors or the induction of differentiation of HL-60 clone 15 cells into eosinophils (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 142 ページ: 1020-1030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Negative regulation of the protein kinase C activator-induced ICAM-1 expression in the human bronchial epithelial cell line NCI-H292 by p44/42 mitogen-activated protein kinase. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yuhko Shibuya, et al.
  • 雑誌名: Life Sciences 775 ページ: 435-446
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible mechanism of action of the histone deacetylase inhibitors or the induction of differentiation of HL-60 clone 15 cells into eosinophils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara et al.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 142 ページ: 1020-1030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible mechanism of action of the histone deacetylase inhibitors for the induction of differentiation of HL-60 clone 15 cells into eosinophils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, K., Hong, J., Zee, O.P., Ohuchi, K.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 142 ページ: 1020-1030
• [雑誌論文] Differentiation of HL-60 clone 15 cells to eosinophils by histone deacetylase inhibitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Apicidin, a histone deacetylase inhibitor, induces differentiation of HL-60 cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: JangJa Hong
  • 雑誌名: Cancer Lett. 189 ページ: 197-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Preparation of recombinant rat eosinophil-associated ribonuclease-1 and -2 and analysis of their biological activities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1638 ページ: 164-172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differentiation of HL-60 clone 15 cells to eosinophils by histone deacetylase inhibitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara, et al.
  • 雑誌名: Inflamm.Res. 52
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Apicidin, a histone deacetylase inhibitor, induces differentiation of HL-60 cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: JangJa Hong, et al.
  • 雑誌名: Cancer lett. 189 ページ: 197-206
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preparation of recombinant rat eosinophil-associated ribonuclease-1 and -2 and analysis of their biological activities. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ishihara, et al.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1638 ページ: 164-172
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishihara, K., Asai, K., Nakajima, M., Mue, S., Ohuchi, K.: "Preparation of recombinant rat eosinophil-associated ribonuclease-1 and -2 and analysis of their biological activities"Biochim.Biophys.Acta. 1638. 164-172 (2003)