核内受容体の翻訳後修飾と相互作用因子の局在を介した新たな転写制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15H02896
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橘 敬祐 大阪大学, 薬学研究科, 特任講師(常勤) (30432446)
• 研究分担者: 土井 健史 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00211409) ; 石本 憲司 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (00572984)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 核内受容体 / 翻訳後修飾 / PPARα活性化剤 / 蛋白質 分解 / LPIN / SETDB1 / 分子代謝学 / 転写制御 / 活性化剤

研究成果の概要

核内受容体PPARやLXRは栄養成分である不飽和脂肪酸やコレステロールなどをリガンドとし、脂質の蓄積、代謝などの役割を担っている。今回我々は、新規PPARα活性化化合物の開発に成功し、in vivoにおいて血中トリグリセリド値の低下効果を発揮すること、また、LXRによって遺伝子レベルで発現制御を受ける脂質代謝制御分子LPIN1について、その蛋白質の分解制御機構を解明した。さらに、脂質代謝に関わるヒストンメチル化酵素SETDB1の局在制御機構並びに翻訳後修飾を介した活性制御機構を明らかにした。これら成果は、生活習慣病を予防・治療できる薬剤の開発に繋がる可能性があり、非常に意義深いものである。

研究成果

• [雑誌論文] Degradation of human Lipin-1 by BTRC E3 ubiquitin ligase (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Kenji、Hayase Ayaka、Kumagai Fumiko、Kawai Megumi、Okuno Hiroko、Hino Nobumasa、Okada Yoshiaki、Kawamura Takeshi、Tanaka Toshiya、Hamakubo Takao、Sakai Juro、Kodama Tatsuhiko、Tachibana Keisuke、Doi Takefumi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 488 号: 1 ページ: 159-164
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.159
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1β-induced downregulation of the multifunctional PDZ adaptor PDZK1 is attenuated by ERK inhibition, RXRα or PPARα stimulation in enterocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Luo M, Yeruva S, Liu Y, Chodisetti G, Riederer B, Menon MB, Tachibana K, Doi T, Seidler U
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 8 ページ: 61-61
  • DOI: 10.3389/fphys.2017.00061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of Lysine 867 of the Human SETDB1 Protein Upregulates Its Histone H3 Lysine 9 (H3K9) Methyltransferase Activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto K, Kawamata N, Uchihara Y, Okubo M, Fujimoto R, Gotoh E, Kakinouchi K, Mizohata E, Hino N, Okada Y, Mochizuki Y, Tanaka T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Inoue T, Tachibana K, Doi T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0165766-e0165766
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165766
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the subcellular localization of the human histone methyltransferase SETDB1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tachibana K, Gotoh E, Kawamata N, Ishimoto K, Uchihara Y, Iwanari H, Sugiyama A, Kawamura T, Mochizuki Y, Tanaka T, Sakai J, Hamakubo T, Kodama T, Doi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 465 号: 4 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Development of novel non-fibrate PPARα activator for metabolic diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke TACHIBANA, Tomohiro YUZURIHA, Ryotaro TABATA, Syohei FUKUDA, Kazuto NUNOMURA, Tadayuki KOBAYASHI, Kenji ISHIMOTO, Hiroyuki MIYACHI, Takefumi DOI
  • 学会等名: 4th International Symposium of Medicinal Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）克服を目指した新規核内受容体PPARα活性化剤の創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橘敬祐, 田畑遼太朗, 福田昭平, 布村一人, 土井健史
  • 学会等名: 先導的学際研究機構 創薬サイエンス部門シンポジウム 「我が国が切り拓く難病治療の未来」
• [学会発表] 脂質異常症治療薬の開発を目指した新規PPARα活性化化合物の薬効と毒性の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田畑遼太朗, 橘敬祐, 杠智博, 前川貴志, 福田昭平, 石本憲司, 小林直之, 田中十志也, 児玉龍彦, 宮地弘幸, 土井健史
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] 核内受容体PPARα発現細胞株を用いたリガンドスクリーニング系の構築と新規活性化剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橘敬祐, 田畑遼太朗, 杠智博, 福田昭平, 前川貴志, 石本憲司, 布村一人, 小林直之, 宮地弘幸, 土井健史
  • 学会等名: 第21回 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 心血管イベントの残余リスクの軽減を目指した新規核内受容体PPARα作働薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橘敬祐, 杠智博, 田畑遼太朗, 前川貴志, 福田昭平, 石本憲司, 小林直之, 宮地弘幸, 土井健史
  • 学会等名: 第1回 黒潮カンファレンス
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] 核内受容体PPARαを標的とした新規脂質異常症治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田畑遼太朗, 橘敬祐, 杠智博, 前川貴志, 福田昭平, 石本憲司, 小林直之, 田中十志也, 児玉龍彦, 宮地弘幸, 土井健史
  • 学会等名: 第15回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] 脂質異常症治療薬を目指した核内受容体PPARαの新規活性化化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杠智博, 橘敬祐, 前川貴志, 田畑遼太朗, 石本憲司, 小林直之, 田中十志也, 児玉龍彦, 宮地弘幸, 土井健史
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] 脂質代謝制御因子Lipin1と分解メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥野紘子, 石本憲司, 熊谷文子, 早瀬絢香, 樋野展正, 橘敬祐, 川村猛, 田中十志也, 児玉龍彦, 土井健史
  • 学会等名: 第16回 Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-13
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/
• [備考]
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/index.html
• [産業財産権] ピラゾロピリジン誘導体およびその使用 (2016)
  • 発明者名: 土井健史, 橘敬祐, 小林直之, 杠智博, 石本憲司, 宮地弘幸
  • 権利者名: 国立大学法人 大阪大学、国立大学法人 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-11-11
  • 外国