膵癌微小環境reprogrammingによる癌進展抑制性膵星細胞集団の誘導

• 研究課題/領域番号: 15H04933
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418)
• 研究分担者: 井上 重隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00529802) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 膵臓癌 / 膵星細胞 / 癌微小環境 / 膵癌間質reprogramming / 腫瘍抑制性膵星細胞 / desmoplasia / 抗線維化薬 / 膵癌 / reprogramming

研究成果の概要

腫瘍進展性膵星細胞としてCD51高発現膵星細胞集団の同定、腫瘍抑制性膵星細胞としてCD146高発現膵星細胞集団の同定を行った。膵星細胞に発現するEndo180が、腫瘍進展性膵星細胞のリーディングセルとして局所浸潤メカニズムに関与することを見出した。さらに、膵星細胞の活性化にオートファジーが関与することを明らかにした。マウスモデルにおいて膵星細胞のオートファジーを抑制することで腫瘍進展・転移を抑制した。これらの結果から、癌微小環境のreprogrammingによる新たな治療法の可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] （The） Calpain inhibitor calpeptin suppresses pancreatic cancer by disrupting cancer-stromal interactions in a mouse xenograft model (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Miyasaka Y, Ohuchida Kenoki, Okumura T, Zheng B, Torata N, Fujita H, Nabae T, Manabe T, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 号: 10 ページ: 1443-1452
  • DOI: 10.1111/cas.13024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxic stellate cells of pancreatic cancer stroma regulate extracellular matrix fiber organization and cancer cell motility (2016)
  • 著者名/発表者名: Sada M, Ohuchida K, Horioka K, Okumura T, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 372 号: 2 ページ: 210-218
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of CD51 in pancreatic stellate cells inhibits tumor growth by reducing stroma and altering tumor-stromal interaction in pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Horioka K, Ohuchida K, Sada M, Zheng B, Moriyama T, Fujita H, Manabe T, Ohtsuka T, Shimamoto M, Miyazaki T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 4 ページ: 1499-1508
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD146 attenuation in cancer-associated fibroblasts promotes pancreatic cancer progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zheng B, ohuchida K, Chijiiwa Y, Zhao M, Mizuuchi Y, Cui L, Horioka K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M, Tanaka M
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: - 号: 11 ページ: 1560-1572
  • DOI: 10.1002/mc.22409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 膵癌の浸潤・転移における癌微小環境の新たな役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大内田研宙、大塚隆生、橋爪誠、中村雅史
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 36 ページ: 1181-1187
• [学会発表] 膵星細胞におけるEndo180発現の意義および治療標的因子としての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
• [学会発表] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] 膵癌局所浸潤を先導するleading cell －膵星細胞がつくる膵癌局所微少環境の機序解明－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第38回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 癌と間質を同時に標的とするカルパイン阻害薬カルペプチンの膵癌に対する治療効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田真樹、宮坂義浩、大内田研宙、遠藤翔、阿部俊也、肥川和寛、厳子龍、千々岩芳朗、奥村隆志、佐田政史、堀岡宏平、鄭彪、森山大樹、真鍋達也、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 膵癌におけるCD51発現は予後と相関する (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀岡宏平、大内田研宙、佐田政史、鄭彪、千々岩芳朗、吉田真樹、奥村隆志、遠藤翔、阿部俊也、肥川和寛、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、小田義直、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] Pancreatic Stellate Cells Lead and Promote the Local Invasion of Cancer Cells, by Physically Remodeling the Extracellular Matrix with Collagen Fiber Alignment in Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Horioka K, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Ohuchida R, Ueki T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of CD51 in Pancreatic Stellate Cells Inhibits Tumor Growth by Reducing Stroma and Altering Tumor-Stromal Interaction in Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Horioka K, Ohuchida K, Sada M, Zheng B, Ohtsuka T, Ueki T, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M
  • 学会等名: American Pancreatic Association 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-04
  • 国際学会