低分化型胃がん幹細胞とがん関連線維芽細胞を用いてスキルス胃がん形成機構を解析する

• 研究課題/領域番号: 15K06832
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 深町 博史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (70134450)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: スキルス胃がん / がん幹細胞 / ｍTOR阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 初代培養 / PDX / 分子標的治療 / 胃がん / 分子標的薬 / R-spondin1 / Wnt3a

研究成果の概要

がん関連線維芽細胞（CAF）非存在下でスキルス型腫瘍を形成するPDXを樹立した。そこで胃がん幹細胞とCAFとの相互作用を調べる実験は中止した。このPDXを用いて、スキルス胃がん幹細胞の増殖を抑制する薬剤を検討し、mTOR阻害剤が細胞増殖を特異的に抑制することを見出した。クラスター解析の結果、スキルス胃がんは、正常胃上皮から形成される群と、分化型胃がんから形成される群に分けられること、後者には、突然変異が多く、免疫チェックポイント阻害剤に反応する胃がんが多数含まれることが示された。よって一部のスキルス胃がんは、mTOR阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の両方に反応すると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で我々は、mTOR阻害剤がスキルス胃がん幹細胞の増殖を特異的に抑制すること、スキルス胃がんの一部は分化型胃がんから派生し、多くの突然変異を持つことを明らかにした。これまで、スキルス胃がんは正常胃上皮細胞から形成され、突然変異は少ないと考えられてきた。突然変異が少ない腫瘍細胞は免疫チェックポイント阻害剤に反応しないので、スキルス胃がんの治療には免疫チェックポイント阻害剤は使われていない。我々の研究は、スキルス胃がんの一部は免疫チェックポイント阻害剤に反応性が高いことを示唆している。本研究で同定された薬剤が、スキルス胃がんの治療に著効を示すか否かは今後の検討課題である。

研究成果

• [国際共同研究] Korea Res Inst of Biosci and Biotech/Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] Seoul National University/Korean Res Inst Biosci Biotechnol(韓国)
• [国際共同研究] Seoul National Univversity/Korea Res. Inst. Biosci. Biotechnol.(韓国)
• [国際共同研究] Seoul National University/Korea Res Inst Biosci Biotech(韓国)
• [雑誌論文] A subset of diffuse-type gastric cancer is susceptible to mTOR inhibitors and checkpoint inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H、Kim SK、Koh J、Lee HS、Sasaki Y、Yamashita K、Nishikawaji T、Shimada S、Akiyama Y、Byeon SJ、Bae DH、Okuno K、Nakagawa M、Tanioka T、Inokuchi M、Kawachi H、Tsuchiya K、Kojima K、Tokino Takashi、Eishi Y、Kim YS、Kim WH、Yuasa Y、Tanaka S
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1121-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteasome activity is required for the initiation of precancerous pancreatic lesions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuyama, T., Tanaka, S., Shimada, S., Akiyama, Y., Matsumura, S., Mitsunori, Y., Aihara, A., Ban, D., Ochiai, T., Kudo, A., Fukamachi, H., Arii, S., Kawaguchi, Y., Tanabe, M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 5 ページ: 27044-27044
  • DOI: 10.1262/jrd.2016-005
  • NAID: 130005431250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuta, E., Tanaka, S., Mogushi, K., Shimada, S., Akiyama, Y., Aihara, A., Matsumura, S., Mitsunori, Y., Ban, D., Ochiai, T., Kudo, A., Fukamachi, H., Tanaka, H., Nakayama, K., Arii, S., Tanabe, M.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 48 号: 2 ページ: 657-669
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Diffuse-type gastric cancers are classified into two clusters, which may be formed via different carcinogenic pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Nishikawaji, T., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, K., Tanaka, S.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Diffuse-type gastric cancers are classified into two clusters, which may be formed via different carcinogenic pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Kim, S.-K., Koh, J., Lee, H. S., Nishikawaji T., Shimada, S., Akiyama, Y., Kim, Y. S., Kim, W. H., Yuasa, Y., Tanaka, S.
  • 学会等名: INTERNATIONAL SYMPOSIUM Post-A3 Meeting 2018 Epigenetic Regulation of Cellular Stress Response
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of signal transduction pathway in PDX-derived diffuse-type gastric tumor-initiating cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Nishikawaji, T., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, K., Tanaka, S.
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
• [学会発表] Identification of a signal transduction pathway working in the genesis and progression of diffuse type gastric cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Nishikawaji, T., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, Kim, W. H., K., Tanaka, S.
  • 学会等名: Post-A3 Meeting 2017 Epigenetic Signature of Carcinogenesis
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of MTDs that suppress the growth of PDX-derived diffuse-type gastric tumor-initiating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Nishikawaji, T., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, K., Tanaka, S.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Identification of selective inhibitors of diffuse-type gastric cancer cells by screening of annotated compounds. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Characteristics of diffuse-type gastric cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Nishikawaji, T., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, K., Tanaka, S
  • 学会等名: 26th Seoul Int. Cancer Symp. - Epigenetic Signature of Carcinogenesis
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-06-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Features of poorly-differentiated gastric tumor-initiating cells from patient-derived tumor xenograft tissues. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., Shimada, S., Akiyama, Y., Yuasa, Y., Tsuchiya, K., Tanaka, S.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Identification of selective inhibitors of diffuse-type gastric cancer cells by screening of annotated compounds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [図書] Encyclopedia of Cancer, 4th ed. (2017)
  • 著者名/発表者名: ed. Manfred Schwab
  • 総ページ数: 4895
  • 出版者: Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co.
• [図書] Encyclopedia of Cancer, 4th ed. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H.
  • 総ページ数: 5083
  • 出版者: Springer