がん等におけるシグナル異常活性化に関わるmiRNAとエピジェネティック因子の研究

• 研究課題/領域番号: 15K06907
• 研究種目: 基盤研究(Ｃ)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任講師 (90625261)
• 研究期間 (年度): 2015-10-21 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: microRNA / エピジェネティクス / 悪性リンパ腫 / HTLV-1 / ATL / 遺伝子翻訳 / リンパ腫 / B細胞リンパ腫 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究では、新たな機能的miRNAのスクリーニング法として、RISC-capture法を確立した。これにより悪性リンパ腫細胞においてmiRNAの機能が異常に低下していること、その結果本来抑制されるべきBCR経路などのシグナル伝達経路の脱制御が起こり、慢性的な活性化を引き起こすメカニズムが明らかになった。さらにmiRNA発現異常メカニズムとしてエピジェネティック異常を同定し、腫瘍化過程におけるエピゲノム異常の重要性を示した。さらに腫瘍化における遺伝子翻訳異常の重要性も明らかにし、これらに対する阻害剤が次世代創薬につながることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting EZH2 in cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Curr Opin Oncol 巻: 29 号: 5 ページ: 375-381
  • DOI: 10.1097/cco.0000000000000390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EVI1 modulates oncogenic role of GPC1 in pancreatic carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Mariko、Ishikawa Shumpei、Ushiku Tetsuo、Morikawa Teppei、Isagawa Takayuki、Yamagishi Makoto、Yamamoto Hiroyuki、Katoh Hiroto、Takeshita Kimiko、Arita Junichi、Sakamoto Yoshihiro、Hasegawa Kiyoshi、Kokudo Norihiro、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 59 ページ: 99552-99566
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 / 成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)研究と診療の進歩「ATL発症における遺伝子翻訳異常」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、内丸薫
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 74(3) ページ: 314-319
• [雑誌論文] Homeostatically Maintained Resting Naive CD4+ T Cells Resist Latent HIV Reactivation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsunetsugu-Yokota Y, Kobayahi-Ishihara M, Wada Y, Terahara K, Takeyama H, Kawana-Tachikawa A, Tokunaga K, Yamagishi M, Martinez JP, Meyerhans A.
  • 雑誌名: Front. Microbiol. 巻: 7 ページ: 1944-1944
  • DOI: 10.3389/fmicb.2016.01944
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polycomb-dependent epigenetic landscape in adult T-cell leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dai Fujikawa; Shota Nakagawa; Makoto Hori; Naoya Kurokawa; Ai Soejima; Kazumi Nakano; Tadanori Yamochi; Makoto Nakashima; Seiichiro Kobayashi; Yuetsu Tanaka; Masako Iwanaga; Atae Utsunomiya; Kaoru Uchimaru; Makoto Yamagishi; Toshiki Watanabe
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 14 ページ: 1790-1802
  • DOI: 10.1182/blood-2015-08-662593
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 特集/成人T細胞白血病(ATL)研究の現状「ATL細胞におけるEZH1/2依存的なエピゲノム制御異常」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、渡邉俊樹
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 26(4) ページ: 35-42
• [雑誌論文] Coordinated loss of microRNA group causes defenseless signaling in malignant lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Katano H, Hishima T, Shimoyama T, Ota Y, Nakano K, Ishida T, Okada S, Watanabe T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 17868-17868
  • DOI: 10.1038/srep17868
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] NF-kB and JAK-STAT pathways shape transcription landscape in adult T-cell leukemia-lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: M.Yamagishi, I.Ishizaki, H.Shiga, K.Nakano, D.Fujikawa, S.Kobayashi, et al.
  • 学会等名: 10th T-cell lymphoma forum
  • 国際学会
• [学会発表] Development and Molecular Analysis of Synthetic Lethality by Targeting EZH1/2 in ATL and HTLV-1-infected cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Yuetsu Tanaka, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative Transcriptome Analysis of HTLV-1-infected cells and ATL cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Kazumi Nakano, Dai Fujikawa, Seiichiro Kobayashi, Natsumi Araya, Tomoo Sato, Naoko Yagishita, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Yuetsu Tanaka, Yoshihisa Yamano, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru.
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in T cell lymphomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: T-cell Lymphoma Forum 2016
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2017-01-26
  • 国際学会
• [学会発表] EZH1/2, SWI/SNF, and MLL2 dependent heterochromatin formation and abnormal transcriptome in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Dai Fujikawa, Makoto Hori, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in malignant lymphomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Tumor cell-of-origin and mutation landscape for EZH1/2 targeting precision therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Dai Fujikawa, Makoto Hori, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1感染によるエピジェネティックなNF-kB活性化とその意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in non-Hodgkin lymphomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: the 58th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic landscape in adult T cell leukemia-lymphoma (ATL); proof of concept for targeting EZH1/2 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、藤川大、大杉剛生、本間大輔、安達宣明、堀真琴、中川翔太、中野和民、小林誠一郎、田中勇悦、岩永正子、宇都宮與、塚崎邦弘、荒木一司、内丸薫、渡邉俊樹
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Epigenetic-basis synthetic lethality for the therapy of adult T cell leukemia-lymphoma (ATL) (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、藤川大、大杉剛生、本間大輔、安達宣明、堀真琴、中川翔太、中野和民、小林誠一郎、岩永正子、宇都宮與、荒木一司、内丸薫、渡邉俊樹
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ATLのエピゲノム異常と分子標的治療への展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館、鹿児島
  • 年月日: 2016-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] 成人T細胞白血病(ATL)の遺伝子翻訳異常とその意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、澤礼乃、藤川大、堀真琴、中野和民、宇都宮與、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館、鹿児島
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] Polycomb-dependent epigenetic landscape in adult T cell leukemia (ATL); providing proof of concept for targeting EZH1/2 to selectively eliminate the HTLV-1 infected population (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Ohsugi T, Honma D, Adachi N, Nakagawa S, Hori M, Kurokawa N, Soejima A, Nakano K, Yamochi T, Nakashima M, Kobayashi S, Tanaka Y, Iwanaga M, Utsunomiya A, Uchimaru K, Tsukasaki K, Araki K, Watanabe T
  • 学会等名: T-cell Lymphoma Forum 2016
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2016-01-28
  • 国際学会
• [学会発表] Polycomb-Dependent Epigenetic Landscape in Adult T Cell Leukemia (ATL); Providing Proof of Concept for Targeting EZH1/2 to Selectively Eliminate the HTLV-1 Infected Population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Honma D, Adachi N, Nakagawa S, Hori M, Kurokawa N, Soejima A, Nakano K, Yamochi T, Nakashima M, Kobayashi S, Tanaka Y, Iwanaga M, Utsunomiya A, Uchimaru K, Tsukasaki K, Araki K, Watanabe T
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, U.S.A
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetically Programmed Defenseless Signaling in Malignant Lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Katano H, Hishima T, Ota Y, Okada S, Watanabe T
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, U.S.A
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会