FGF受容体阻害剤を用いた食道扁平上皮癌幹細胞を標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K08943
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 夏井坂 光輝 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (80642446)
• 研究協力者: 前原 経 北海道大学, 生命科学院, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 食道扁平上皮癌 / 癌幹細胞 / CD44 / EMT / FGFR阻害剤 / MEK阻害剤 / FGF

研究成果の概要

CD44の発現の高い腫瘍細胞が食道扁平上皮癌（ESCC）における癌幹細胞（CSC）であることが明らかとなった。CSCを標的とした新たな治療法の開発はESCC患者の予後を飛躍的に向上させることが期待される。我々はESCCのCSCにおいて高発現しているFGF2に着目した。FGF2はCSCを増幅させ、逆にFGFR阻害剤はCSCを抑制した。更に、FGFR経路の下流であるMek/Erk経路がESCCのCSC維持、増幅に重要な役割を担っていることを明らかにした。動物実験においてもFGFR阻害剤、Mek阻害剤は腫瘍増殖を有意に抑制した。FGFR/Mek/Erk経路は新たな治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Interplay between Notch1 and Notch3 promotes EMT and tumor initiation in squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuizaka M、Whelan KA、Kagawa S、Tanaka K、Giroux V、Chandramouleeswaran PM、Long A、Sahu V、Darling DS、Que J、Yang Y、Katz JP、Wileyto E、Basu、Kita Y、Natsugoe S、Naganuma S、Klein-Szanto AJ、Diehl JA、Bass AJ、Wong Kwok-Kin、Rustgi AK、Nakagawa H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1758-1758
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01500-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Osamu Maehara, Goki Suda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 11 ページ: 1073-1083
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct effects of EGFR inhibitors on epithelial- and mesenchymal-like esophageal squamous cell carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka M, Ohashi S, Ida T, Nakai Y, Kikuchi O, Amanuma Y, Matsubara J, Yamada A, Miyamoto S, Natsuizaka M, Nakagawa H, Chiba T, Seno H, Muto M.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res. 巻: 36 号: 1 ページ: 101-101
  • DOI: 10.1186/s13046-017-0572-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescent imaging of superficial head and neck squamous cell carcinoma using a γ-glutamyltranspeptidase-activated targeting agent: a pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima T, Ohnishi S, Shimizu Y, Hatanaka Y, Hatanaka KC, Hosono H, Kubota Y, Natsuizaka M, Kamiya M, Ono S, Homma A, Kato M, Sakamoto N, Urano Y
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 411-411
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2421-z
  • NAID: 120005773989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashita K, Chuma M, Hatanaka Y, Hatanaka K, Mitsuhashi T, Yokoo H, Ohmura T, Ishizu H, Muraoka S, Nagasaka A, Tsuji T, Yamamoto Y, Kurauchi N, Shimoyama N, Toyoda H, Kumada T, Kaneoka Y, Maeda A, Ogawa K, Natsuizaka M, Kamachi H, Kakisaka T, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: in press 号: 7 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2015-203115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1002/jmv.24692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kudo M, Nagasaka A, Furuya K, Yamamoto Y, Kobayashi T, Shinada K, Tateyama M, Konno J, Tsukuda Y, Yamasaki K, Kimura M, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Terashita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: EPub 号: 7 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1162-8
  • NAID: 120006313426
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Severe Colitis in Rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi R, Ohnishi S, Higashi R, Watari M, Yamahara K, Okubo N, Nakagawa K, Katsurada T, Suda G, Natsuizaka M, Takeda H, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: 24 号: 12 ページ: 26012614-26012614
  • DOI: 10.3727/096368915x687570
  • NAID: 120005690898
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR inhibitors prevent induction of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma by suppressing epithelial-mesenchymal transition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Kubota Y, Natsuizaka M, Maehara O, Hatanaka Y, Marukawa K, Terashita K, Suda G, Ohnishi S, Shimizu Y, Komatsu Y, Ohashi S, Kagawa S, Kinugasa H, Whelan KA, Nakagawa H, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 16 号: 6 ページ: 933940-933940
  • DOI: 10.1080/15384047.2015.1040959
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pivotal role of Krüppel-like factor 5 in regulation of cancer stem-like cells in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maehara O, Sato F, Natsuizaka M, Asano A, Kubota Y, Itoh J, Tsunematsu S, Terashita K, Tsukuda Y, Nakai M, Sho T, Suda G, Morikawa K, Ogawa K, Chuma M, Nakagawa K, Ohnishi S, Komatsu Y, Whelan KA, Nakagawa H, Takeda H, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 16 号: 10 ページ: 14531461-14531461
  • DOI: 10.1080/15384047.2015.1070992
  • 査読あり / 謝辞記載あり