中枢神経症状を伴うリソソーム病における神経変性メカニズムの解明（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0309
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 辻 大輔 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (00423400)
• 研究協力者: Ballabio Andrea Telethon Institute of Genetics and Medicine, 所長
• 研究期間 (年度): 2016 – 2018
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)
• キーワード: リソソーム / オートファジー / リソソーム病 / ガングリオシド / TFEB / 糖脂質 / 脳神経疾患

研究成果の概要

TFEBはリソソーム生合成のマスター遺伝子である。リソソームへの生体内基質の蓄積などのストレスにより、TFEBは細胞質から核に移行して活性化する。本研究では、リソソーム病の脳において、TFEBの役割と神経細胞死に対する関係性を解析することを目的とした。中枢神経症状を呈するリソソーム病モデルマウスの脳において、TFEBは活性化して核移行していることが明らかになった。また、Sandhoff病モデルマウスにおいて脳特異的にTFEBをKOすると、神経細胞のアポトーシスが増大した。TFEBはリソソーム病の神経細胞において、オートファジー異常を回避し、神経保護的に働いていると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リソソーム病は、リソソームに存在する加水分解酵素の遺伝的欠損により発症する。生体内基質のリソソームへの過剰な蓄積により様々な症状を呈する先天性代謝異常症であり、わが国において難病指定されている。本研究成果は、治療法が存在しない中枢神経症状を呈するリソソーム病において、リソソーム生合成を司る転写因子TFEBが、オートファジー異常を改善することで神経保護的に働いていることを明らかにした。これらの成果により、新たな治療法が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] テレソン遺伝子医学研究所(イタリア) (2016)
• [雑誌論文] 組換えカイコ繭由来ライソゾーム病治療薬の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh K, Nishioka SI, Hidaka T, Tsuji D, Maita N
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 138 号: 7 ページ: 885-893
  • DOI: 10.1248/yakushi.17-00202-3
  • NAID: 130007386663
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リソソームの生理機能制御とリソソーム病における異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuji D, Itoh K
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 1 ページ: 60-68
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900060
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protease-resistant modified human β-hexosaminidase B ameliorates symptoms in GM2 gangliosidosis model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitakaze K, Mizutani Y, Sugiyama E, Tasaki C, Tsuji D, Maita N, Hirokawa T, Asanuma D, Kamiya M, Sato K, Setou M, Urano Y, Togawa T, Otaka A, Sakuraba H, Itoh K
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: in press 号: 5 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1172/jci85300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potentiation of uridine diphosphate-induced production of macrophage inflammatory protein-1 alpha in microglia derived from Sandhoff disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashita E, Tsuji D, Kanno Y, Tsuchida K, Itoh K
  • 雑誌名: JIMD Rep 巻: 28 ページ: 85-93
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An N-Sulfanylethylanilide-based traceable linker for enrichment and selective labelling of target proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Morisaki, Masaya Denda, Jun Yamamoto, Daisuke Tsuji, Kohji Itoh, Tsubasa Inokuma, Akira Shigenaga and Akira Otaka
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 52 号: 42 ページ: 6911-6913
  • DOI: 10.1039/c6cc01229a
  • NAID: 120006493363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ソソーム病におけるミクログリア極性転換の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北口 眞大, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] GM2 ガングリオシド―シスに対する、AAV ベクターを用いた遺伝子治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 加守 虹穂, 村松 慎一, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 組換えカイコを利用する人工糖タンパク質製剤の開発と応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 孝司, 西岡 宗一郎, 月本 準, 桐山 慧, 北口 眞大, 辻 大輔
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] AAV によるGM2 ガングリオシドーシスモデルマウスに対する遺伝子治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 浅井 克仁, 村松 慎一, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第60回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] AV ベクターによるGM2 ガングリオシドーシスの遺伝子治療法開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 孝司, 大西 恭弥, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 浅井 克仁, 村松 慎一
  • 学会等名: 第60回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] リソソーム病で共通するオートファジー異常とそのメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] AAVベクターを用いたGM2ガングリオシドーシスモデルマウスの遺伝子治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西 恭弥, 辻 大輔, 村松 慎一, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] リソソーム病における神経細胞死に対するリソソーム制御因子TFEBの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 田中 裕大, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第91回日本製化学会大会
• [学会発表] Lysoスフィンゴ糖脂質はPI2K/Aktシグナリングの阻害により神経細胞死を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 大西 恭弥, 山本 圭, 広川 貴次, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第91回日本製化学会大会
• [学会発表] リソソーム病におけるオートファジー異常の原因解明と病態に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
• [学会発表] Lysoスフィンゴ糖脂質が神経細胞死を起こす分子メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 大西 恭弥, 山本 圭, 広川 貴次, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会
• [学会発表] AAVベクターによるGM2ガングリオシドーシスに対する遺伝子治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西 恭弥, 辻 大輔, 村松 慎一, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] TNF-α及びIL-1βによるリソソーム制御因子TFEBの発現上昇メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 田中 裕大, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] lysoスフィンゴ糖脂質によって引き起こされる細胞死メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] SNAREタンパク質の局在変化に起因するリソソーム病におけるオートファジー異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル, 眞継 毅, 大西 恭弥, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] リソソーム病における神経細胞死に対するリソソーム制御因子TFEBの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻 大輔, 宇野 マイケル新太郎, SPAMPANATE Carmine, 田中 裕大, 渡邊 綾佑, BALLABIO Andrea, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会（金沢）
• [学会発表] リソソーム病で蓄積するlysoスフィンゴ糖脂質が神経系細胞に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル新太郎, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会（金沢）
• [学会発表] リソソーム病でのオートファジー異常に関わる共通因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル新太郎, 眞継 毅, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会（金沢）
• [学会発表] Sandhoff病モデルマウス脳内の神経細胞死に対するリソソーム制御因子Tfebの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野 マイケル新太郎, 辻 大輔, 田中 裕大, 渡邊 綾佑, Spampamato CARMINE, Ballabio ANDREA, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Tay-Sachs病患者iPS細胞由来神経細胞を用いた分子病態解析と治療薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル新太郎, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] リソソーム尿におけるオートリソソーム形成異常メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 本窪田 絢加, 山口 沙恵香, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル新太郎, 杉崎 圭, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Pathogenesis in lysosomal storage disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Tsuji
  • 学会等名: The 3rd Symposium of Drug Development Research Institute, College of Pharmacy, Dongguk University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism of neuronal cell death in Tay-Sachs disease iPS model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Tsuji, Watanabe Ryosuke, Tanaka Hiroki, Uno Michael Shintaro, Itoh Kohji
  • 学会等名: 1st International Conference on the Glycobiology of Nervous System., Korea Seoul (Korea Univ.)
  • 国際学会
• [学会発表] Impairment of autophagosome-lysosome fusion in lysosomal storage disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki, Daisuke Tsuji, Watanabe Ryosuke, Uno Michael Shintaro, Itoh Kohji
  • 学会等名: 1st International Conference on the Glycobiology of Nervous System., Korea Seoul (Korea Univ.)
  • 国際学会
• [学会発表] Neuropathogenesis of murine disease model with cmnined defiencies of lysosomal cathepsin A (Ctsa) and neuraminidase-1 (Neu1) and therapeutic approach. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Kohji, Tanaka Yuhki, Hidaka Tomo, Horii Yuhto, Nishioka So-ichiro, Daisuke Tsuji, Prioni Simona, Cabitta Livia, Prinetti Alessandro, Sonnino Sandro, Isao Kobayashi, Megumi Sumitani, Hideki Sezutsu
  • 学会等名: 1st International Conference on the Glycobiology of Nervous System., Korea Seoul (Korea Univ.)
  • 国際学会
• [学会発表] Lysoglycosphingolipids Induce Neuronal Cell Death via Pl3K/Akt Signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Ryosuke, Daisuke Tsuji, Tanaka Hiroki, Uno Michael Shintaro, Okino Nozomu, Ito Makoto, Itoh Kohji
  • 学会等名: 24th International Symposium On Glycoconjugates, ICC Jeju (Jeju Island,Korea)
  • 国際学会
• [学会発表] スフィンゴリピドーシス患者iPS細胞由来神経細胞を用いた病態解析と治療法検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] 神経炎症にTNF-αが転写因子TFEB発現に与える影響の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾祐, 田中 裕大, Spampanato Carmine, Ballabio Andrea, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] トランスジェニックカイコ繭由来カテプシンAの有効性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日高 朋, 西岡 宗一郎, 原囿 景, 月本 準, 田中 優希, 笠嶋 めぐみ, 小林 功, 辻 大輔, 石井 明子, 瀬筒 秀樹, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] カテプシンA欠損症モデルマウス小脳組織および初代培養神経系の病理学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀井 雄登, 池 啓伸, 田中 優希, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] スプライシング異常誘導型カテプシンA欠損症マウスの性状解析と疾患モデルとしての有効性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 優希, 堀井 雄登, 池 啓伸, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] リソソーム病でのオートファジー低下に対するSNAREタンパク質局在の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル 新太郎, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会（徳島）
• [学会発表] トランスジェニックカイコ繭由来カテプシンAの有効性評価とエンドグリコシダーゼによる踏査改変 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日高 朋, 西岡 宗一郎, 原囿 景, 月本 準, 田中 優希, 堀井 雄登, 小林 功, 笠嶋 めぐみ, 辻 大輔, 石井 明子, 瀬筒 秀樹, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会（旭川）
• [学会発表] GM2ガングリオシドーシスにおける神経細胞死メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会（旭川）
• [学会発表] エンドグリコシダーゼの糖鎖転移活性を利用するネオグライコ酵素の創製とリソソーム病治療薬開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 孝司, 西岡 宗一郎, 小林 功, 笠嶋 めぐみ, 原囿 景, 松崎 祐二, 飯野 健太, 山本 賢二, 灘中 里美, 北川 裕之, 日高 朋, 辻 大輔, 石井 明子, 瀬筒 秀樹
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会（旭川）
• [学会発表] ソソーム蓄積症におけるオートファジーフラックス異常の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 裕大, 辻 大輔, 渡邊 綾佑, 宇野 マイケル 新太郎, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第58回日本生化学会中四国支部例会（高松）
• [学会発表] スフィンゴリピドーシスにおけるLysoスフィンゴ糖脂質の細胞に与える影響の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 1渡邊 綾佑, 辻 大輔, 田中 裕大, 宇野 マイケル 新太郎, 沖野 望, 伊東 信, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第58回日本生化学会中四国支部例会（高松）
• [学会発表] Sandhoff病モデルマウス脳内での神経細胞死に対するリソソーム制御因子Tfebにより誘導されるオートファジーの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野 マイケル 新太郎, 辻 大輔, 渡邊 綾祐, 田中 裕大, Spampanato Carmine, Ballabio Andrea, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第58回日本生化学会中四国支部例会（高松）
• [学会発表] スプライシング異常に起因するカテプシンA欠損症モデルマウスの性状解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 優希, 池 啓伸, 堀井 雄登, 辻 大輔, 伊藤 孝司
  • 学会等名: 第58回日本生化学会中四国支部例会（高松）
• [学会発表] Autophagy signaling in brain affected with lysosomal storage disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuji D
  • 学会等名: International Symposium of Brain Science Cluster in Tokushima University
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部創薬生命工学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部・創薬生命工学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/
• [備考] 徳島大学 / 教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/124430/profile-ja.html
• [備考] 徳島大学薬学部・創薬生命工学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/btc/
• [産業財産権] テイ－サックス病及びザンドホッフ病治療用の新規アデノ随伴ウイルスビリオンを付与した新規高機能酵素 (2018)
  • 発明者名: 伊藤 孝司，辻 大輔，村松 慎一，浅井 克仁
  • 権利者名: 伊藤 孝司，辻 大輔，村松 慎一，浅井 克仁
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-011705
  • 出願年月日: 2018
• [学会・シンポジウム開催] BRIGHT (Bridging the RIsing Generations by Hybrid research in Tokushima) symposium (2017)
• [学会・シンポジウム開催] International Symposium of Brain Science Cluster in Tokushima University (2016)
  • 発表場所: 徳島大学・長井記念ホール（徳島県徳島市）