遺伝子発現ゆらぎの適応的意義 - ゆらぎと遺伝性の構成による理解

• 研究課題/領域番号: 15KT0075
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 構成的システム生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 若本 祐一 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (30517884)
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 遺伝子発現ゆらぎ / パーシスタンス / 薬剤耐性

研究成果の概要

バクテリアのクローン細胞集団が示す適応現象には、数世代の時間スケールで起こるパーシスタンス現象や、数十から数百世代を通じて起こる長期適応が存在する。本研究課題では、生存に関わる遺伝子の発現ゆらぎの統計的性質を改変した大腸菌細胞株を作製し、その薬剤応答を、独自の１細胞計測技術で詳細に解析した。さらに、細胞系譜と発現ゆらぎの情報から、適応度地形や選択強度を定量評価する解析フレームワークを構築した。これらを用いた実験により、パーシスタンス現象では一つの細胞集団内に複数の生存モードが共存すること、長期的な薬剤に対する適応がグローバルな発現状態のリモデリングによって生じることなどを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の成果により、遺伝子発現のゆらぎの統計的性質が細胞集団の適応応答の関係すること、一方で、長期的に起こる適応応答は、生存関連因子の発現量の大小にほとんど依存せず発生することが明らかになった。これらの結果から、短い時間スケールで起こる適応では局所的な応答が重要な役割を果たす一方、生存細胞の中ではより安定な適応を実現するグローバルな状態変化が長い時間をかけて起こることが明らかになった。また、同一集団内で複数の生存モード、発現状態が観察されたことから、従来の集団計測の限界と１細胞時系列解析の重要性を明らかにした。これらの成果は、細菌の耐性獲得の抑制手法の確立にもつながると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/ロックフェラー大学(米国)
• [雑誌論文] ラマンスペクトルから細胞の遺伝子発現を推定する (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林鉱石, 亀井健一郎, 中岡秀憲, 若本祐一
  • 雑誌名: 生物物理 巻: 60 号: 2 ページ: 108-110
  • DOI: 10.2142/biophys.60.108
  • NAID: 130007818360
  • ISSN: 0582-4052, 1347-4219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 細胞のラマンスペクトルから遺伝子発現プロファイルを推定する新手法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀井健一郎, 小林鉱石, 中岡秀憲, 若本祐一
  • 雑誌名: バイオサイエンスとインダストリー 巻: 77 ページ: 17-21
  • NAID: 40021786782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear Regression Links Transcriptomic Data and Cellular Raman Spectra (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Oda, A., Kamei, K. F., Nosho, K., Fukushima, H., Kanesaki, Y., Yajima, S., Masaki, H., Ohta, K., Wakamoto, Y.
  • 雑誌名: Cell Systems 巻: 7 号: 1 ページ: 104-117
  • DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging, mortality, and the fast growth trade-off of Schizosaccharomyses pombe (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka, H., Wakamoto, Y.
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 15 号: 6 ページ: e2001109-e2001109
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2001109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomes and Raman spectra are linked linearly through a shared low-dimensional subspace (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Oda, A., Kamei, K. F., Nosho, K., Fukushima, H., Kanesaki, Y., Yajima, S., Masaki, H., Ohta, K., Wakamoto, Y.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: NA ページ: 235580-235580
  • DOI: 10.1101/235580
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 1細胞レベルの環境応答と選択の計測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡秀憲, 梅谷実樹, 若本祐一
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 55 号: 4 ページ: 263-268
  • DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.55.263
  • NAID: 130006516066
  • ISSN: 0453-073X, 1883-6852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inferring fitness landscapes and selection on phenotypic states from single-cell genealogical data (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Nozoe, E. Kussell, and Y. Wakamoto
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 13 号: 3 ページ: e1006653-e1006653
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Microfluidic lighthouse: an omnidirectional gradient generator (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Nakajima, Motohiko Ishida, Taihei Fujimori, Yuichi Wakamoto, Satoshi Sawai
  • 雑誌名: Lab on Chip 巻: 16(22) 号: 22 ページ: 4382-4394
  • DOI: 10.1039/c6lc00898d
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noise-driven growth rate gain in clonal cellular populations (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M., Nozoe, T., Nakaoka, H., Okura, R., Akiyoshi, S., Kaneko, K., Kussell, E., Wakamoto, Y.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 113 号: 12 ページ: 3251-3256
  • DOI: 10.1073/pnas.1519412113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bacterial autoimmunity due to a restriction-modification system (2016)
  • 著者名/発表者名: Pleska, M., Qian, L., Okura, R., Bergmiller, T., Wakamoto, Y., Kussell, E., Guet, C. C.
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 26 号: 3 ページ: 404-409
  • DOI: 10.1016/j.cub.2015.12.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 細胞表現型ゆらぎの適応的意義と1細胞統計 (2015)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 雑誌名: 顕微鏡 巻: 50 ページ: 86-91
  • NAID: 130007701767
  • 査読あり
• [学会発表] Bacterial proteomes are predictable from cellular Raman spectra (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamei, K. F., Kobayashi-Kirschvink, K. J., Nakaoka, H., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: APS March Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Predicting transcriptomic states in living cells from Raman spectra (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: UBI-NanoLSI Joint Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic association between gene expression and fitness in adaptive resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅谷実樹、橋本幹弘、大倉玲子、古澤力、若本祐一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] History Dependent Phenotypic Buffering of Bacteria against Drug Resistant Gene Deletion (2019)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太、佐藤守俊、若本祐一
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] History-dependent Maintenance of Drug Resistant Phenotypes against Resistant Gene Deletion (2019)
  • 著者名/発表者名: Koganezawa, K., Sato, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: qBio 2019 Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 耐性遺伝子の除去に抗した薬剤耐性表現型の履歴依存的な維持 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太、佐藤守俊、若本祐一
  • 学会等名: 第13回細菌学若手コロッセウム in みやぎ蔵王
• [学会発表] 耐性遺伝子の除去に抗した薬剤耐性表現型の履歴依存的な維持 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太、佐藤守俊、若本祐一
  • 学会等名: 第91回日本遺伝学会
• [学会発表] History-dependent maintenance of resistant phenotype against resistant gene deletion (2019)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太、梅谷実樹、佐藤守俊、若本祐一
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] 大腸菌のパーシスタンス現象で観察される多様な生存モード (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅谷実樹、藤澤美穂、大倉玲子、若本祐一
  • 学会等名: 第13回 日本ゲノム微生物学会 若手の会 研究会
• [学会発表] Enhancement of multimodality of adaptive drug resistance at the single-cell level (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Umetani
  • 学会等名: The 8th human ecology seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Slow adaptation to low-glucose environments (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka, H., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: 10th International Fission Yeast Meeting POMBE 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prediction of Bacterial Growth Curves from Cellular Raman Spectra (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀井健一郎、小林鉱石、若本祐一
  • 学会等名: 第19回東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] 大腸菌の進化過程における集団成長率の変化に対する1細胞レベルでの成長率のばらつきの寄与の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内竣平、若本祐一
  • 学会等名: 2019年度（第29回）日本数理生物学会大会
• [学会発表] 細胞ラマンスペクトルを用いたトランスクリプトームの非破壊測定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 形態解析ワークショップ ー 多様な顕微鏡を用いて
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞ラマンスペクトルを用いたトランスクリプトームの非破壊測定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 農芸化学会2019年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] History Dependent Phenotypic Buffering of Bacteria against Drug Resistant Gene Deletion (2019)
  • 著者名/発表者名: Koganezawa, Y., Sato, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 1細胞レベルの成長率のキュムラントによる集団の成長率の理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内竣平、若本祐一
  • 学会等名: 定量生物学の会 第九回年会
• [学会発表] Characterization of Population Growth Rates through Cumulants of Single-cell Growth Rates (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, S., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Measuring the changes of cellular growth rate and selection in the evolutionary process of bacteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Yamauchi, S., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Multimodal persistence and its history-dependent kinetics in antibiotic-stressed Escherichia coli (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, M., Umetani, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 細菌パーシスタンスにおける生存モードの多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] パーシスタンス現象の１細胞解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 第3回抗酸菌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 特殊な細胞ヒストリーをとらえる１細胞計測技術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 第32回さんわかセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 光遺伝子操作を利用した薬剤耐性遺伝型の変化に反する耐性表現型の長期的な維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太, 佐藤守俊, 若本祐一
  • 学会等名: 第18回生命科学シンポジウム
• [学会発表] 光遺伝学を利用した薬剤耐性における遺伝型-表現型の履歴依存性の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太, 佐藤守俊, 若本祐一
  • 学会等名: 日本遺伝学会第90会大会
• [学会発表] 光遺伝子組換えに反した薬剤耐性表現型の長期的な維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太, 佐藤守俊, 若本祐一
  • 学会等名: 生命科学系フロンティアミーティング2018
• [学会発表] 有害遺伝子変異に対する表現型バッファの履歴依存性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小金澤優太, 佐藤守俊, 若本祐一
  • 学会等名: 第17回微生物研究会
• [学会発表] Cumulant expansion of population growth rate of cellular reproductive systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, S., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Advances in Physics of Emergent orders in Fluctuations
  • 国際学会
• [学会発表] A new measure of the interrelation of cellular phenotypes in cellular reproductive systems (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内竣平、若本祐一
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 大腸菌のパーシスタンス現象における生存モードの多様性と履歴依存性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤澤美穂、梅谷実樹、若本祐一
  • 学会等名: 生命科学フロンティアミーティング2018
• [学会発表] Multimodal persistence of antibiotic-stressed Escherichia coli (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, M., Umetani, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Multitudes of persistence modes and subsequent re-growing kinetics in antibiotic-stressed Escherichia coli (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2018
  • 国際学会
• [学会発表] On the linearity between Raman spectra and transcriptomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamei, K.F., Kobayashi-Kirschvink, K.J., Nakaoka, H., Oda, A., Ohta, K., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term maintenance of resistant phenotype against optogenetical modification of genotype in Escherichia coli (2018)
  • 著者名/発表者名: Koganezawa, Y., Sato, M., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Non-genetic adaptation of antibiotic-stressed Escherichia coli (2018)
  • 著者名/発表者名: Umetani, M., Hashimoto, M., Fujisawa, M., Furusawa, C., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Winter Q-Bio 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Growth, Death, and Aging in Fission Yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka, H., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: 9th International Fission Yeast Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Heterogeneous response of lymphocytic cells to Mitomycin-C revealed by microfluidic single-cell time-lapse microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seita, A., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Single-Cell Biophysics: Measurement, Modulation, and Modeling
  • 国際学会
• [学会発表] Differences in growth statistics in different schemes of long-term single-cell measurements (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, S., Nakaoka, H., Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Single-Cell Biophysics: Measurement, Modulation, and Modeling
  • 国際学会
• [学会発表] Unique single-cell histories that adapt to antibiotic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: 若本 祐一
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] Constraints and limits in the growth of microbial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: Physical Approaches for Growing and Evolving Population
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所（東京都目黒区）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] バクテリアの適応ダイナミクスの1細胞解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 生命動態システム科学四拠点・CREST・PRESTO・QBiC合同シンポジウム「生命動態の分子メカニズムと数理」
  • 発表場所: シェラトンホテル広島（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-03-25
  • 招待講演
• [学会発表] Fitness and gene expression from the viewpoint of single-cell lineages (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: QBio NIG International Symposium
  • 発表場所: 東京大学生産技術研究所（東京都目黒区）
  • 年月日: 2016-01-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell dynamics leading to drug resistance acquisition (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: International Symposium on Universal Biology
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Acquisition of drug resistance at the single-cell level (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス環境に対する適応・順応を担う特殊細胞系列の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若本 祐一
  • 学会等名: 「細胞を創る」研究会9.0
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場（東京都新宿区）
  • 招待講演
• [学会発表] Techniques for measuring and analyzing single-cell histories and lineage trees (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第59回シンポジウム
  • 発表場所: 帝京平成大学池袋キャンパス（東京都豊島区）
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の増殖と死に見られる定量法則 (2015)
  • 著者名/発表者名: 若本祐一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Growth and adaptation at the single-cell level (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakamoto, Y.
  • 学会等名: QBiC Symposium 2015: High-Dimensional Data for the Design Principles of Life
  • 発表場所: 理化学研究所生命システム研究センター（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2015-08-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 若本研究室ホームページ
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/wakamoto-lab/
• [備考] 若本研究室ホームページ
  • URL: http://webpark1706.sakura.ne.jp
• [備考] プレスリリース：分裂酵母における成長と死のトレードオフ
  • URL: http://www.c.u-tokyo.ac.jp/info/news/topics/files/20170622pressrelease.pdf
• [備考] 若本研究室ホームページ/RESEARCH
  • URL: http://webpark1706.sakura.ne.jp/research/
• [産業財産権] TRANSCRIPTOME ESTIMATION DEVICE AND TRANSCRIPTOME ESTIMATION METHOD (2018)
  • 発明者名: Wakamoto, Y., Kobayashi, K.
  • 権利者名: Wakamoto, Y., Kobayashi, K.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] Transcriptome estimation device and transcriptome estimation method (2018)
  • 発明者名: Wakamoto, Y., Kobayashi, K.
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] トランスクリプトーム推定装置およびトランスクリプトーム推定方法 (2017)
  • 発明者名: 若本祐一、小林鉱石
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-234164
  • 出願年月日: 2017