細胞膜との相互作用によって制御される細胞内シグナル伝達の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 16H04780
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物物理学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 木寺 詔紀 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (00186280)
• 研究協力者: 森次 圭 ; 黄 博
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2016年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: タンパク質 / シグナル伝達 / 分子シミュレーション / 蛋白質

研究成果の概要

細胞が細胞外からの信号を受容する過程でなにが起こっているのかを実時間の原子レベルで明らかにすることを目的にして、シミュレーションによる研究を行った。信号受容の代表例として、MAPKパスウェイの初期段階、SOS（グアニンヌクレオチド交換因子）がGDP 型Ras（低分子GTP結合タンパク質）を結合することで、GDPを解離する過程を研究対象とした。シミュレーションの結果から、もうひとつのRasのアロステリックサイトへの結合によってSOSのRemドメインがCdc25ドメインに対して動くことで、Cdc25の一部がRasのGDP結合部位を押し開き、GDPが解離することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

計算機の中に作り出した細胞環境を模擬した系の中で、刺激に対する応答として起こる一連の出来事のシミュレーションは、その結果の観察から実験ではとらえることができない実像としての生体分子が実時間で動く有様をとらえることができる。ここで得られた結果は、細胞における信号伝達の理解を物質のことばで解釈することを可能とし、さらには分子の振る舞いに対する細胞環境の役割を明らかにすることで、分子から細胞へと展開していくシミュレーションを用いた研究の方向を示すものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Multiscale enhanced sampling of glucokinase: Regulation of the enzymatic reaction via a large scale domain motion (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, H. Kokubo, S. Endo, T. Tanaka, and A. Kidera
  • 雑誌名: J. Chem. Phys. 巻: 149 号: 7 ページ: 072314-072314
  • DOI: 10.1063/1.5027444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the Ube2K/E2-25K and K48-linked di-ubiquitin complex provides structural insight into the mechanism of K48-specific tri-ubiquitin synthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: J. G. Lee, H. S. Youn, J. Y. Kang, S. Y. Park, A. Kidera, Y. J. Yoo, and S. H. Eom
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 506 号: 1 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.067
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic recognition and linkage specificity in K63 di-ubiquitin and TAB2 NZF domain complex (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, H. Nishi, K. Inariyama, M. Kobayashi, and A. Kidera
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16478-16478
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34605-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Energetics and Conformational Pathways of Functional Rotation in the Multidrug Transporter AcrB (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsunaga, T. Yamane, T. Terada, K. Moritsugu, H. Fujisaki, S. Murakami, M. Ikeguchi, A. Kidera
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: 1-19
  • DOI: 10.7554/elife.31715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ionic scattering factors of atoms that compose biological molecules (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonekura Koji、Matsuoka Rei、Yamashita Yoshiki、Yamane Tsutomu、Ikeguchi Mitsunori、Kidera Akinori、Maki-Yonekura Saori
  • 雑誌名: IUCrJ 巻: 5 号: 3 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1107/s2052252518005237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of the Dnmt1 reader module complexed with a unique two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals the basis for DNA methylation maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama S, Nishiyama A, Saeki Y, Moritsugu K Morimoto D, Yamaguchi L, Arai N, Matsumura R, Kawakami T, Mishima Y, Hojo H, Shimamura S, Ishikawa F, Tajima S, Tanaka K, Ariyoshi M, Shirakawa M, Ikeguchi M, Kidera A, Suetake I, Arita K, Nakanishi M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 68 号: 2 ページ: 350-360
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nature of self-diffusion in two-dimensional fluids (2017)
  • 著者名/発表者名: Choi Bongsik、Han Kyeong Hwan、Kim Changho、Talkner Peter、Kidera Akinori、Lee Eok Kyun
  • 雑誌名: New Journal of Physics 巻: 19 号: 12 ページ: 123038-123038
  • DOI: 10.1088/1367-2630/aa997d
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Free energy landscape of protein-ligand interactions coupled with protein structural changes (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. B 巻: 121 号: 4 ページ: 731-740
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b11696
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiscale enhanced sampling for protein systems: An extension via adiabatic separation (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 雑誌名: Chem. Phys. Lett. 巻: 661 ページ: 279-283
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2016.08.075
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Itinerary profiling to analyze a large number of protein-folding trajectories (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ota, M. Ikeguchi, and A. Kidera
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 13 号: 0 ページ: 295-304
  • DOI: 10.2142/biophysico.13.0_295
  • NAID: 130005284046
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular mechanism of the phosphorylation-driven enhancement of the HP1aCD/H3K9me complex formation revealed by replica-exchange molecular dynamics simulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Omori, Kei Moritsugu, Yoshifumi Nishimura, Akinori Kidera
  • 学会等名: The 62nd Biophysical Society Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 大規模シミュレーションによるグルコキナーゼ活性化機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森次圭, 寺田透, 木寺詔紀
  • 学会等名: 日本物理学会第73回年次大会
• [学会発表] プロテインキナーゼの立体構造データベース解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森次 圭、西野 圭彦、木寺 詔紀
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Multiscale enhanced sampling for glucokinase (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Moritsugu, Tohru Terada, Akinori Kidera
  • 学会等名: Biophysical Society Thematic Meeting: Conformational Ensembles from Experimental Data and Computer Simulations
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive database analysis of protein kinase structures (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Moritsugu, Yoshihiko Nishino, Akinori Kidera
  • 学会等名: CBI学会2017年大会
• [学会発表] Large-scale configurational sampling of K63-linked di-ubiquitin complexed with TAB2 (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Inariyama, H. Nishi, K. Moritsugu, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-27
• [学会発表] Structual dynamics of MEK1 activation through phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ando, K. Moritsugu, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Structural basis for activation of EGFR kinase domain at atomistic resolution revealed by multiscale enhanced sampling (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Mechanism of the complex formation of HP1αCD/histone H3 tail revealed by the replica-exchange molecular dynamics simulations (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Omori, N. Hashiguchi, K. Moritsugu, Y. Nishimura, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-25