代謝性組織リモデリングとその変容によるメタボリックシンドロームの分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05171
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• 研究協力者: 伊藤 美智子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 慢性炎症 / 肥満 / 非アルコール性脂肪肝炎 / マクロファージ / 細胞死 / メタボリックシンドローム / 組織リモデリング / 線維化

研究成果の概要

研究代表者は、遺伝性肥満MC4R欠損マウスを用いて、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症する動物モデルを作製し、その病態メカニズムの解明に取り組んでいる。本研究では、誘導性に短期間でNASHや肝細胞癌を発症する新たな動物モデルを開発し、さらに肝細胞死を核として組織リモデリングを促進する微小環境（CLS）を見出した。これにより、種々の薬剤によるNASH治療効果を効率よく検討するとともに、その作用機序の一端が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、数多くの抗糖尿病薬が上市され、糖尿病治療は、単に血糖値を低下させるのみならず、合併症を予防することに重点が置かれるようになってきた。即ち、脂肪肝やNASHに対する抗糖尿病薬の効果が注目されている。そこで本研究では、種々の薬剤のNASHに対する薬効評価を実施した。CLSに着目することにより、治療効果の定量的評価が可能となり、作用機序の一端も明らかになるなど、今後の治療法の開発に資すると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas(米国)
• [国際共同研究] University of Texas(米国)
• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [雑誌論文] Obeticholic acid protects against hepatocyte death and liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Goto, M. Itoh, T. Suganami, S. Kanai, I. Shirakawa, T. Sakai, M. Asakawa,T. Yoneyama, T. Kai, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 8157-8157
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26383-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, attenuates the development of hepatocellular carcinoma in a mouse model of human NASH (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba Kumiko、Tsuchiya Kyoichiro、Komiya Chikara、Miyachi Yasutaka、Mori Kentaro、Shimazu Noriko、Yamaguchi Shinobu、Ogasawara Naomi、Katoh Makoto、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2362-2362
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19658-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of hepatic function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in melanocortin 4 receptor-deficient mice as a model of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Yamada, Y. Kashiwagi, T. Rokugawa, H. Kato, H. Konishi, T. Hamada, R. Nagai, Y. Masago, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Watabe, K. Abe.
  • 雑誌名: Magn. Reson. Immaging 巻: 57 ページ: 210-217
  • DOI: 10.1016/j.mri.2018.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanism of obesity-induced ‘metabolic’ tissue remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Miyako、Itoh Michiko、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: J. Diabetes Investig. 巻: 9 号: 2 ページ: 256-261
  • DOI: 10.1111/jdi.12769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Suganami Takayoshi、Kato Hideaki、Kanai Sayaka、Shirakawa Ibuki、Sakai Takeru、Goto Toshihiro、Asakawa Masahiro、Hidaka Isao、Sakugawa Hiroshi、Ohnishi Koji、Komohara Yoshihiro、Asano Kenichi、Sakaida Isao、Tanaka Masato、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 22 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic “smart gel” provides glucose-responsive insulin delivery in diabetic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Akira、Tanaka Miyako、Matsumoto Hiroko、Ochi Kozue、Moro-oka Yuki、Kuwata Hirohito、Yamada Hironori、Shirakawa Ibuki、Miyazawa Taiki、Ishii Hitoshi、Kataoka Kazunori、Ogawa Yoshihiro、Miyahara Yuji、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 3 号: 11 ページ: 0723-0723
  • DOI: 10.1126/sciadv.aaq0723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antifibrotic effect of pirfenidone in a mouse model of human nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: C. Komiya, M. Tanaka, K. Tsuchiya, N. Shimazu, K. Mori, S. Furuke, Y. Miyachi, K. Shiba, S. Yamaguchi, K. Ikeda, K. Ochi, K. Nakabayashi, K. Hata, M. Itoh, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44754-44754
  • DOI: 10.1038/srep44754
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The H3K9 methyltransferase Setdb1 regulates TLR4-mediated inflammatory responses in macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Hachiya, T. Shiihashi, I. Shirakawa, Y. Iwasaki, Y. Matsumura, Y. Oishi, Y. Nakayama, Y. Miyamoto, I. Manabe, K. Ochi, M. Tanaka, N. Goda, J. Sakai, T. Suganami, Y. Ogawa.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28845-28845
  • DOI: 10.1038/srep28845
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses increase secretion of MD-1 protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: RT. Jennings, E. Odkhuu, A. Nakashima, N. Morita, T. Kobayashi, I. Yamai, M. Tanaka, T. Suganami, S. Haga, M. Ozaki, Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu, T. Kikuchi-Ueda, I. Ichimonji, Y. Ogawa, H. Takagi, T. Yamazaki, K. Miyake, S. Akashi-Takamura.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 28 ページ: 503-512
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 過栄養により誘導される慢性炎症の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織の炎症と脂肪毒性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging concept of immunometabolism response and cellular metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 2018 Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 16th Surugadai International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織-肝臓連関の破綻と非アルコール性脂肪肝炎の新たな病態メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織-肝臓連関の破綻による異所性脂肪蓄積の新たな分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: The 10th Congress of the Asian-Pacific Society of Atherosclerosis and Vascular Diseases
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of obesity-induced tissue remodeling in the metabolic syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami, Miyako Tanaka, Michiko Itoh, Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-06-16
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織の慢性炎症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥、田中 都、伊藤美智子、小川佳宏
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
  • 招待講演
• [図書] Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Suganami, M. Tanaka, Y. Ogawa.
  • 総ページ数: 702
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎及び/又は肝臓がんのモデル動物の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 菅波孝祥、田中 都、越智 梢
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-198437
  • 出願年月日: 2018