口腔がん治療に有効な新規分子標的の探索と創薬展開

• 研究課題/領域番号: 16H05547
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 本田 一文 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10260936)
• 研究分担者: 森 泰昌 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (00296708) ; 吉本 世一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (00462242)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2016年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: ACTN4 / 遺伝子増幅 / 予後マーカー / 舌がん / 補助化学療法 / 転移活性 / 治療戦略決定バイオマーカー / FISH / 口腔がん / 治療標的探索 / Ⅰ/Ⅱ期舌がん / 抗体基盤プロテオミクス / チロシンキナーゼ / 癌 / 外科 / 歯学 / I/II期舌がん / 後発頸部リンパ節転移 / 転移活性化予測バイオマーカー

研究成果の概要

I/II期舌がんでACTN4遺伝子増幅に関する死亡に関する危険率は、6.36（95％ CI 1.85 – 21.91）であった。全生存期間ではACTN4タンパク質（－）/ACTN4遺伝子コピー数（正常）とACTN4タンパク質高発現（+）/ACTN4遺伝子コピー数（正常）は、ACTN4タンパク質高発現（+）/ACTN4遺伝子コピー数（増加）のMSTは有意に短かった。後発頸部リンパ節転移症例に関して再発後頸部かく清術を施行した症例のサブグループ解析ではACTN4遺伝子コピー数（増加）症例全例で3年以上の生存は見込めなかった。舌がんの治療戦略決定に資するバイオマーカーの抽出に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ACTN4タンパク質高発現症例は、後発頸部リンパ節転移の危険性が高いが、転移巣確認後での頸部かく清でもレスキューできる可能性があることを示している。一方で、ACTN4遺伝子コピー数の増幅症例は後発転移巣が確認されてからの頸部かく清では間に合わないことを示している。I/II期舌がんの治療戦略決定に資するバイオマーカーの抽出に成功した。今後は口腔がんでも転移活性評価と術後補助療法バイオマーカーとしての概念実証をしていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] CA19-9 and apolipoprotein-A2 isoforms as detection markers for pancreatic cancer: a prospective evaluation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Katzke VA, Hüsing A, Okaya S, Shoji H, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 144（8） 号: 8 ページ: 1877-1887
  • DOI: 10.1002/ijc.31900
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Live single cell mass spectrometry reveals cancer‐specific metabolic profiles of circulating tumor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Abouleila Yasmine、Onidani Kaoru、Ali Ahmed、Shoji Hirokazu、Kawai Takayuki、Lim Chwee Teck、Kumar Vipin、Okaya Shinobu、Kato Ken、Hiyama Eiso、Yanagida Toshio、Masujima Tsutomu、Shimizu Yoshihiro、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 697-706
  • DOI: 10.1111/cas.13915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolomics-based Discovery of Serum Biomarkers to Predict the Side-effects of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiumi S, Fujigaki S, Kobayashi T, Kojima T, Ito Y, Daiko H, Kato K, Shoji H, Kodama Y, Honda K, Yoshida M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39(1) 号: 1 ページ: 519-526
  • DOI: 10.21873/anticanres.13143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of copy number of ACTN4 to optimize the therapeutic strategy for locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hirokazu、Miura Nami、Ueno Hideki、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 18 号: 6 ページ: 624-629
  • DOI: 10.1016/j.pan.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Underexpression of α-1-microglobulin/bikunin precursor predicts a poor prognosis in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekikawa Shoichi、Onda Takeshi、Miura Nami、Nomura Takeshi、Takano Nobuo、Shibahara Takahiko、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 53 ページ: 2605-2614
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of serum biomarkers of chemoradiosensitivity in esophageal cancer via the targeted metabolomics approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujigaki Seiji、Nishiumi Shin、Kobayashi Takashi、Suzuki Makoto、Iemoto Takao、Kojima Takashi、Ito Yoshinori、Daiko Hiroyuki、Kato Ken、Shouji Hirokazu、Honda Kazufumi、Azuma Takeshi、Yoshida Masaru
  • 雑誌名: Biomarkers in Medicine 巻: 12 号: 8 ページ: 827-840
  • DOI: 10.2217/bmm-2017-0449
  • NAID: 120006841463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum apolipoprotein A2 isoforms in autoimmune pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Sato Yu、Nishiumi Shin、Yagi Yosuke、Sakai Arata、Shiomi Hideyuki、Masuda Atsuhiro、Okaya Shinobu、Kutsumi Hiromu、Yoshida Masaru、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 497 号: 3 ページ: 903-907
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.170
  • NAID: 120006604668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of gene amplification of ACTN4 in stage I and II oral tongue cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuya T, Mori T, Yoshimoto S, Watabe Y, Miura N, Shoji H, Onidani K, Shibahara T, Honda K.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg. 巻: 46（8） 号: 8 ページ: 968-976
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2017.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Actinin-1 and actinin-4 play essential but distinct roles in invadopodia formation by carcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hideki、Ito Yuumi、Miura Nami、Nagamura Yuko、Nakabo Ayaka、Fukami Kiyoko、Honda Kazufumi、Sakai Ryuichi
  • 雑誌名: European Journal of Cell Biology 巻: 96 号: 7 ページ: 685-694
  • DOI: 10.1016/j.ejcb.2017.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Actinin-4 protein overexpression as a predictive biomarker in adjuvant chemotherapy for resected lung adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi H, Fujiwara Y, Kakuya T, Tsuta K, Motoi N, Miura N, Watabe Y, Watanabe SI, Noro R, Nagashima K, Huang W, Yamada T, Asamura H, Ohe Y, Honda K.
  • 雑誌名: Biomark Med. 巻: 11 号: 9 ページ: 721-731
  • DOI: 10.2217/bmm-2017-0150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The peripheral immune status of granulocytic myeloid-derived suppressor cells correlates the survival in advanced gastric cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hirokazu、Tada Kohei、Kitano Shigehisa、Nishimura Takashi、Shimada Yasuhiro、Nagashima Kengo、Aoki Kazunori、Hiraoka Nobuyoshi、Honma Yoshitaka、Iwasa Satoru、Takashima Atsuo、Kato Ken、Boku Narikazu、Honda Kazufumi、Yamada Tesshi、Heike Yuji、Hamaguchi Tetsuya
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 56 ページ: 95083-95094
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of highly sensitive biomarkers that can aid the early detection of pancreatic cancer using GC/MS/MS-based targeted metabolomics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y., Ioka T., et al.
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta. 巻: Feb. 16 ページ: 98-104
  • DOI: 10.1016/j.cca.2017.02.011
  • NAID: 120006375910
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer assesed by metastatic potential assocaited with ACTN4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura N, Kamita M, Kakuya T, Fujiwara Y, Tsuta K, Shiraishi H, Takeshita F, Ochiya T, Hirokazu Shoji, Huang W, Ohe Y, Yamada T, Honda K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Apr 21 号: 22 ページ: 1-14
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potential usefulness of apolipoprotein A2 isoforms for screening and risk stratification of pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Srivastava S.
  • 雑誌名: Biomark Med 巻: 10(11) 号: 11 ページ: 1197-1207
  • DOI: 10.2217/bmm-2016-0209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of IGFBP2 and IGFBP3 As Compensatory Biomarkers for CA19-9 in Early-Stage Pancreatic Cancer Using a Combination of Antibody-Based and LC-MS/MS-Based Proteomics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama T., Ioka T., et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(8) 号: 8 ページ: e0161009-e0161009
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0161009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase I study of the combination of panitumumab and bevacizumab in KRAS wild-type colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Fukahori M, Sudo K, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Okita NT, Takashima A, Hamaguchi T, Boku N, Shimada Y, Honda K, Yamada T, and Yamada Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: Sep;78(3) 号: 3 ページ: 567-75
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3111-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん診断バイオマーカー探索から社会実装まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田一文
  • 学会等名: 日本口腔腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 早期診断バイオマーカー探索から臨床開発・国際協働による展開へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田一文
  • 学会等名: 日本口腔外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Prognostic significance of gene amplification of ACTN4 in stage I and II oral tongue cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Onidani, Takanori Kakuya, Nami Miura, Hirokazu Shoji, Takahiko Shibahara, Kazufumi Honda
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Possibility of a novel molecular therapeutic target for tongue cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Onidani, Takanori Kakuya, Yukio Watabe, Nami Miura, Hirokazu Shoji, Takahiko Shibahara, Kazufumi Honda
  • 学会等名: 16th Human Potome Organisation World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Next-generation sequencing of circulating tumor cells isolated from peripheral blood of patients with head and neck or gastrointestinal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Onidani, Seiichi Yoshimoto, Nami Miura, Hirokazu Shoji, Ken Kato, Takahiko Shibahara, Kazufumi Honda
  • 学会等名: ESMO Asia2017
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シーケンサーによる血中循環腫瘍細胞(CTCs)の遺伝子変異プロファイリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦奈美、庄司広和、加藤 健、柴原孝彦、本田一文
  • 学会等名: 第37回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] Plasma Biomarker for Detection of Early-stage Pancreatic Cancer and Risk Factors for Pancreatic Malignancy Using Antibodies for Apolipoprotein-A2 Isoforms (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda
  • 学会等名: Fourth Annual US Japan Workshop on Cancer Biomarkers in Collaboration with NCI Early Detection Research Network
  • 発表場所: Tempe, Arizona, U.S.A.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Assessment of efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer with metastatic ability involving ACTN4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Nami Miura, Hideaki Shiraishi, Kaoru Onidani, Hirokazu Shoji, Tesshi Yamada, Yutaka Fujiwata, Yuichiro Ohe
  • 学会等名: Society Molecular Oncology (ESMO)
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma biomarker for detection of early-stage pancreatic cancer and risk factors for pancreatic malignancy using antibodies for apolipoprotein-A2 isoforms (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Michimoto Kobayashi, Takuji Okusaka, Chigusa Morizane, Jo Ann Rinaudo, Ying Huang, Tracey Marsh, Shoji Nakamori, Masashi Shimahara, Takaaki Ueno, Akihiko Tsuchida, Naohiro Sata, Tatsuya Ioka, Tomoo Kosuge, Yohichi Yasunami, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Sudhir Srivastava, Tesshi Yamada
  • 学会等名: The 52th Annual Meeting of American Society Clinical Oncology (ASCO)
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-06-03
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical application of plasma biomarkers for early detection of pancreatic cancer identified from proteomic profile (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Michimoto Kobayashi, Masaru Yoshida, Sudhir Srivastava
  • 学会等名: The 8th Asia Oceania Human Proteome Organization (AOHUPO) Congress, 2016
  • 発表場所: Sun moon Lake, Taiwan
  • 国際学会 / 招待講演