がん治療を目指した遺伝子増幅の抑制の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07121
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (40219100)
• 研究分担者: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, ゲノム・進化研究系, 教授 (00192500) ; 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482) ; 南 謙太朗 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (20735956) ; 山本 雅達 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 遺伝子増幅 / BHLHE41 / RRM1 / コピー数変異 / 肺がん / オートファジー / コピー数変化 / コピー数 / ゲノムj / 薬剤耐性 / がん抑制遺伝子 / 遺伝子コピー数変化 / 抗がん剤耐性 / 遺伝子修復 / ゲノム不安定性 / エピゲノム制御

研究成果の概要

抗がん剤耐性細胞の解析の過程でBHLHE41遺伝子の発現により耐性に関与するRRM1遺伝子の増幅のコピー数が減少することを見出した。BHLHE41遺伝子の腫瘍抑止の効果と増幅遺伝子のコピー数を減少させる機能について解析した。肺がん細胞株にBHLHE41をドキシサイクリンで発現誘導できる細胞を樹立して、解析したところ、BHLHE41はオートファジー細胞死を誘導することで腫瘍細胞抑制を起こすことを明らかにした。肺がんの臨床サンプルを用いた解析でBHLHE41タンパク質の発現は予後良好関連していた。RRM1の遺伝子コピー数についてもBHLHE41誘導性の細胞では再現よく観察できる細胞系を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんで特有に起こる異常な遺伝子の増幅について解明し、がん遺伝子の増幅を抑制できればがんの治療につながる可能性がある。BHLHE41により再現よく増幅遺伝子のコピー数の減少を起こすことが確認でき、BHLHE41が遺伝子のコピー数を制御する機能を持つことが示せた。
また、BHLHE41の発現により肺がん細胞にオートファジー細胞死を誘導することを明らかにできた。肺がんの臨床検体での解析からBHLHE41の発現は肺腺癌の予後良好にかかわる分子であった。肺がんの発生早期にその発現が低下することが予想される結果を得ており、肺がんの発生機構の解明に道を開い。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of ribosomal protein L11 expression in sensitivity of gastric cancer against 5?FU (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahata T, Kawahara K, Shimokawa M, Sakiyama A, Shiraishi T, Minami K, Yamamoto M, Shinsato Y, Arima K, Hamada T, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19 ページ: 2258-2264
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 9 号: 2 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 24 ページ: 6355-6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 8 ページ: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6956-6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mRNA Therapy Improves Metabolic and Behavioral Abnormalities in a Murine Model of Citrin Deficiency. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cao J, An D, Galduroz M, Zhuo J, Liang S, Eybye M, Frassetto A, Kuroda E, Funahashi A, Santana J, Mihai C, Benenato KE, Kumarasinghe ES, Sabnis S, Salerno T, Coughlan K, Miracco EJ, Levy B, Besin G, Schultz J, Lukacs C, Guey L, Finn P, Furukawa T, Giangrande PH, Saheki T, Martini PGV.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 27 号: 7 ページ: 1242-1251
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 120 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pivotal role of inter-organ aspartate metabolism for treatment of mitochondrial aspartate-glutamate carrier 2 (citrin) deficiency, based on the mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Moriyama M, Kuroda E, Funahashi A, Yasuda I, Setogawa Y, Gao Q, Ushikai M, Furuie S, Yamamura KI, Takano K, Nakamura Y, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Furukawa T, Horiuchi M, Tai YH.
  • 雑誌名: Sci Rep. 2019 Mar 12;9(1):4179. 巻: 9 (1) 号: 1 ページ: 4179-4179
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39627-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] チミジン異化経路を介したがん細胞の低栄養抵抗性と悪性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦，田畑 祥，曽我朋義
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 ページ: 50-57
• [雑誌論文] The histone deacetylase inhibitor LBH589 inhibits undifferentiated pleomorphic sarcoma growth via downregulation of FOS-like antigen 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Bureta C, Sasaki H, Nagano S, Maeda S, Furukawa T, Taniguchi N, Setoguchi T.
  • 雑誌名: Molecular carcinogenesis 巻: 58(2) 号: 2 ページ: 234-246
  • DOI: 10.1002/mc.22922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Shimokawa M, Akiyama SI.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 28 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中
  • NAID: 120006875668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel isolation method for cancer prognostic factors via the p53 pathway by a combination of in vitro and in silico analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohey Kamijo, Kohichi Kawahara, Takuma Yoshinaga, Hiroyuki Kurata, Kazunari Arima, Tatsuhiko Furukawa
  • 雑誌名: Oncoscience 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP7B expression in human glioblastoma is related to temozolomide resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moinuddin FM, Hirano H, Shinsato Y, Higa N, Arita K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncology Letter 巻: 14 ページ: 7777-7782
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of casein kinase 2 prevents growth of human osteosarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Setoguchi T, Tsuru A, Saitoh Y, Nagano S, Ishidou Y, Maeda S, Furukawa T, Komiya S.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 37 号: 2 ページ: 1141-1147
  • DOI: 10.3892/or.2016.5310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral aversion to dietary sugar, ethanol and glycerol correlates with alterations in specific hepatic metabolites in a mouse model of human citrin deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Inoue K, Ono H, Fujimoto Y, Furuie S, Yamamura KI, Kuroda E, Ushikai M, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Moriyama M, Sinasac DS, Yamamoto T, Furukawa T, Kobayashi K.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 120 号: 4 ページ: 306-316
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thymidine Catabolism as a Metabolic Strategy for Cancer Survival (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 7 ページ: 1313-1321
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.061
  • NAID: 120007001420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Filamin C promotes lymphatic invasion and lymphatic metastasis and increases cell motility by regulating Rho GTPase in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Shinsato Y, Furukawa T, Kita Y, Hatanaka K, Minami K, Kawahara K, Yamamoto M, Baba K, Mori S, Uchikado Y, Maemura K, Tanimoto A, Natsugoe S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 4 ページ: 6353-6363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of Carboxylesterase Contributes to the Attenuation of Cyanotoxin Microcystin-LR Toxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Shota Takumi, Tai Shimono, Satoshi Ikema, Yuki Hotta, Petros Kingstone Chigwechokha, Kazuhiro Shiozaki, Yasumasa Sugiyama, Mitsuru Hashimoto, Tatsuhiko Furukawa, Masaharu Komatsu
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Phyisiology part-C 巻: 194 ページ: 22-27
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2017.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2016)
  • 著者名/発表者名: Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 22779-90
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] BHLHE41/DEC2によって遺伝子増幅は減少する (2019)
  • 著者名/発表者名: 南謙太朗、山本雅達、中岡博史、落合博、下川倫子、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 遺伝子増幅を制御する分子による抗癌剤耐性の克服 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南謙太朗、中岡博史、山本雅達、新里能成、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] DEC2は肺腺癌においてオートファジー細胞死を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 謙太朗, 山本 雅達, 新里 能成, 河原 康一, 佐藤 雅美, 古川 龍彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Thymidine catabolism and cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦, 田畑祥、山本雅達、南謙太郎、河原康一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍抑制因子BHLHE41のユビキチンプロテアゾーム経路による分解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南謙太郎、山本雅達、新里能成、 河原康一、関原和正、佐藤雅美、古川龍彦,
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 核小体を標的としたp53活性化機構による新たな癌治療薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、古川龍彦
  • 学会等名: 第22回がん分子標的治療学会
• [学会発表] TP発現による解糖系を介した低栄養適応性の賦与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦, 田畑祥、山本雅達、南謙太郎
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体再編成により細胞分裂を監視する新たなオルガネラストレス応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、古川龍彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 増幅遺伝子コピー数を減少させる遺伝子の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南 謙太朗、古川 龍彦
  • 学会等名: 先進ゲノム解析研究推進プラットフォーム（先進ゲノム支援）班会議
• [学会発表] 核小体による細胞分裂監視 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会 学術集会
• [学会発表] 核小体によりp53を制御するストレス応答を利用したがん治療薬の創生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [学会発表] A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohichi KAWAHARA, Takuto KAWAHATA, Michiko SHIMOKAWA, Takehiro SHIRAISHI, Taichi ASAHI, Tatsuhiko FURUKAWA
  • 学会等名: 17th International p53 Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] ATP7B is involved in doxorubicine relocalization from nuclei to late endosome and anticancer agent resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川 龍彦、新里 能成、小松 正治、南 謙太朗、永田 俊行、山本 雅達、河原 康一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mitotic regulation by nucleolar stress response (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、古川 龍彦
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 細胞分裂の異常を監視する核小体の新たな役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、上條 陽平、白石 岳大、朝日 汰一、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、武井 孝行、吉田 昌弘、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] マイクロシスチンLRが誘導するアノイキス抵抗性細胞の低酸素応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田夕貴、内匠正太、橋本海理、塩崎一弘、池田龍二、古川龍彦、小松正治
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] アクテオシドを用いたマイクロシスチンLRおよびファロイジンの細胞毒性の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本海理、青木俊二、池田龍二、堀田夕貴、塩崎一弘、古川龍彦、内匠正太、小松正治
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] RNA epigeneticsによる生体制御の基盤研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷拓朗、大塩郁幹、上田裕子、北恵郁緒里、西本愛、犬伏智子、古川龍彦、辻川和丈
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川倫子, 河原康一, 川畑拓斗, 上條陽平, 白石岳大, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, 有馬一成, 濱田季之, 古川龍彦
  • 学会等名: 第８９回生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答の分裂期チェックポイント機構としての新たな役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 第４回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構とこれを利用した抗がん剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、下川倫子、上條陽平、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構と抗癌剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] バイオイメージング技術による細胞分裂期チェックポイントとしての核小体ストレス応答の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] ATP7Bの発現はドキソルビシンの核から後期エンドゾームへの再局在と抗がん剤耐性に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 新里能成、南謙太朗、河原康一、古川龍彦
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [備考] 分子腫瘍額のホームページresearch
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/research.html
• [産業財産権] 抗がん剤の感受性及び癌の予後に対する診断マーカー (2016)
  • 発明者名: 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • 権利者名: 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-172195
  • 出願年月日: 2016-09-02