抗うつ薬の新規治療標的分子としての脳マトリックスメタロプロテアーゼの機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K08270
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 中島 一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20393431)
• 研究分担者: 森岡 徳光 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (20346505) ; 仲田 義啓 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 名誉教授 (40133152)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 抗うつ薬 / グリア細胞 / 神経栄養因子 / アストロサイト / うつ病 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 薬理学

研究成果の概要

本研究では抗うつ薬の新たな治療ターゲットとして、脳グリア細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase: MMP）に着目した。抗うつ薬がどのサブタイプのMMPに作用し、いかにして制御することで、治療効果と関連する神経栄養因子の産生に寄与するかを明らかにすることを目的として研究を行った。三環系抗うつ薬（アミトリプチリン）がアストロサイトのGi/o共役型リゾフォスファチジン酸（lysophosphatidic acid: LPA）受容体に作用してMMP-9を活性化し、神経栄養因子（GDNFなど）の産生に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果から、抗うつ薬は従来から知られているモノアミン再取り込み阻害作用に加えて、アストロサイトのLPA受容体に作用しMMP-9を活性化させて、治療効果と関連する神経栄養因子を増加する新規作用を有することを明らかとした。抗うつ薬のLPA受容体とMMP-9に対する薬理作用は、従来から抗うつ薬の作用として知られるモノアミン再取り込み阻害作用とは関連しないことから、新たな創薬ターゲットとしての可能性が期待できることが、本研究成果の学術的意義や社会的意義である。

研究成果

• [雑誌論文] High-mobility group box 1-mediated microglial activation induces anxiodepressive-like behaviors in mice with neuropathic pain (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima Kazue、Tomimura Yoshiaki、Yoshii Toshiki、Ohata Kazuto、Takada Naoki、Zhang Fang Fang、Nakamura Yoki、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Nakata Yoshihiro、Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 巻: 92 ページ: 347-362
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.02.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological Activation Gi/o Protein Increases Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor Production through Fibroblast Growth Factor Receptor and Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway in Primary Cultured Rat Cortical Astrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Matsumoto C, Azuma H, Taki S, Takebayashi M, Nakata Y, Morioka N
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 10 ページ: 1759-1766
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00383
  • NAID: 130006110587
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depression: A novel mechanism of antidepressant action with a focus on astrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi M, Hisaoka-Nakashima K, Okada Tsuchioka M, Shibasaki C, Abe H, and Kajitani N
  • 雑誌名: Advances in Modern Medicine 巻: 1 ページ: 220-232
• [雑誌論文] The expression of glial cell line-derived neurotrophic factor mRNA by antidepressants involves matrix metalloproteinase-9 activation in rat astroglial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Hisaoka-Nakashima K, Kajitani N, Okada-Tsuchioka M, Yano R, Itagaki K, Shibasaki C, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 479 号: 4 ページ: 907-912
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.070
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of lysophosphatidic acid receptor 1 in astroglial cells as a target for glial cell line-derived neurotrophic factor expression induced by antidepressants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajitani, N., Miyano, K., Okada-Tsuchioka, M., Abe, H., Itagaki, K., Hisaoka-Nakashima, K., Morioka, N., Uezono, Y., Takebayashi, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 53 ページ: 27364-27370
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.753871
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The analysis of anxiety- and depression-related behaviors in neuropathic pain of mice - possible involvement of brain inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazue Hisaoka-Nakashima, Yoshiaki Tomimura, Toshiki Yoshii, Fang Fang Zhang, Yoki Nakamura, Keyue Liu, Masahiro Nishibori, Yoshihiro Nakata, Norimitsu Morioka
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいてミルタザピンはGDNF 産生を増加する (2018)
  • 著者名/発表者名: 高城 冴花、中島 一恵、渡辺 慎太郎、中村 庸輝、仲田 義啓、森岡 徳光
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本病院薬剤師会・中国四国支部学術大会
• [学会発表] 神経障害性疼痛モデルマウスにおけるうつ様行動と脳ミクログリア機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島一恵、富村昌暉、吉井稔紀、張 芳芳、仲田義啓、森岡徳光
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ラット初代培養アストロサイトにおいてリゾフォスファチジン酸がトロンボスポンジン１発現に与える効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横江俊樹、中島一恵、東穂奈美、高城冴花、仲田義啓、森岡徳光
  • 学会等名: 第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] Antidepressant amitriptyline activates matrix metalloproteinase in astroglial cells: involvement in glial cell line-derived neurotrophic factor expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: H. ABE, K. HISAOKA-NAKASHIMA, N. KAJITANI, M. OKADA-TSUCHIOKA, K. ITAGAKI, C. SHIBASAKI, M. MORIOKA, Y. NAKATA, M. TAKEBAYASHI
  • 学会等名: 30th CINP WORLD CONGRESS OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会