黄色ブドウ球菌毒素SSLファミリーの病原性における役割の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08345
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 伊藤 佐生智 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70308013)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細菌毒素 / 黄色ブドウ球菌 / アレルギー / 免疫回避 / マスト細胞 / MMP / 血液凝固 / 感染症 / 免疫学 / 薬学

研究成果の概要

黄色ブドウ球菌毒素Staphylococcal superantigen like(SSL)は宿主の免疫関連因子を標的とし免疫回避に関与すると考えられているが，14種のSSLのうち一部しか機能が明らかにされていない．本研究ではSSL12が単独でマスト細胞の脱顆粒，サイトカイン産生を誘導し，in vivoにおいて血管透過性の亢進を引き起こすことを見出した．またプロトロンビンに結合し，血液凝固を抑制するSSL10のプロトロンビン結合部位，IgGに結合し，補体活性化を阻害するSSL10のIgG結合部位,MMP-9に結合しプロテアーゼ活性を阻害するSSL5の酵素活性阻害に関わる領域を明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は黄色ブドウ球菌の毒素を介したアレルギー疾患の発症メカニズムの解明に寄与すると考えられる．今回同定したSSLの最小機能領域はSSLの機能阻害を作用点とした医薬品開発，SSLの標的分子阻害作用を応用した創薬に寄与すると考えられる．公衆衛生上の脅威である黄色ブドウ球菌の毒素を介した新たな疾患への寄与，毒素を標的とした創薬の可能性を提示することができた．

研究成果

• [雑誌論文] Staphylococcal α-hemolysin does not induce cell damage in murine mast cells but it augments the degranulation induced by FcεRI cross-linking and ionomycin (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kazuhito、Itoh Saotomo、Morikawa Arisa、Onozaki Kikuo、Taki Shinsuke、Tsuji Tsutomu、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 508 号: 1 ページ: 263-269
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Staphylococcal superantigen-like 12 activates murine bone marrow derived mast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masato、Kitano Takuma、Nishiyama Saishi、Sanjo Hideki、Onozaki Kikuo、Taki Shinsuke、Itoh Saotomo、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 号: 2 ページ: 350-355
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 5-Hydroxy-2-methylpyridine Isolated from Cigarette Smoke Condensate Aggravates Collagen-Induced Arthritis in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Takeno, Shinya Kitagawa, Junpei Yamanaka, Mayumi Teramoto, Haruka Tomita, Naohiro Shirai, Saotomo Itoh, Shigeaki Hida, Kazuichi Hayakawa, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 6 ページ: 877-884
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00982
  • NAID: 130007382742
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of matrix metalloproteinase 9-interacting sequences in staphylococcal superantigen-like protein 5. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohno K, Itoh S, Hanai A, Takii T, Fujiwara T, Onozaki K, Tsuji T, Hida S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 497(2) 号: 2 ページ: 713-718
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of sialic acid-containing glycans of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in the interaction between MMP-9 and staphylococcal superantigen-like protein 5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Chisato Kurisaka, Teruaki Oku, Saotomo Itoh, Saotomo Itoh, Tsutomu Tsuji
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 62 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the Regions Responsible for Binding to Human Immunoglobulin G in Staphylococcal Superantigen-Like Protein 10 (2018)
  • 著者名/発表者名: Taichi Nishimura , Saotomo Itoh, Kikuo Onozaki , Tsutomu Tsuji , Shigeaki Hida
  • 雑誌名: BPB reports 巻: 1 ページ: 35-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-hydroxy-2-methylpyridine isolated from cigarette smoke condensate aggravates collagen-induced arthritis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Takeno, Shinya Kitagawa, Junpei Yamanaka, Mayumi Teramoto, Haruka Tomita, Naohiro Shirai, Saotomo Itoh, Shigeaki Hida, Kazuich Hayakawa, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 黄色ブドウ球菌の産生する免疫かく乱毒素ファミリーstaphylococcal superantigen-like proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 佐生智
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 号: 6 ページ: 861-865
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2017.890861
  • NAID: 40021439176
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2017-12-25
• [雑誌論文] Identification of the blood coagulation factor interacting sequences in staphylococcal superantigen-like protein 10. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saotomo Itoh, Takemasa Takii, Kikuo Onozaki, Tsutomu Tsuji, Shigeaki Hida
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 485 号: 1 ページ: 201-208
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Staphylococcal α-hemolysin augments the degtranulation of mouse bone-marrow derived mast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Hayashi, Arisa Morikawa, Shigeaki Hida, Saotomo Itoh
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first internationl symposium
• [学会発表] IL-3 regulats intracellular signaling pahtways for cytokine production in and tissue localization of murine basophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuma Kitano, Yuya Motoki, Keitaro Kishida, Saotomo Itoh, Shigeaki Hida
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first internationl symposium
• [学会発表] Mycobacterium bovis BCG Tokyo 172 type 間での酸化ストレス応答の差違の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮竹 佑治, 谷口 恵一, 伊藤 佐生智, 大原 直也, 前山 順一, 林 大介, 山本 三郎, 肥田 重明, 小野嵜 菊夫, 瀧井 猛将
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] ANALYSIS OF THE ADAPTATION MECHANISM OF MYCOBACTERIUM AVIUM UNDER THE ACID ENVIRONMENT (2019)
  • 著者名/発表者名: Shouta Ogawa, Ryoji Yamamoto, Yasuhiro Horita, Saotomo Itoh, Naoya Ohara, Tetsuya Yagi, Kenji Ogawa, Shinji Maeda, Kei Nishimori, Nagatoshi Fujiwara, Yoshitaka Goto, Toshio Yamazaki, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 21st International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 5 の MMP-9 に対する結合／阻害に関わる最小機能領域の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野 克洋，伊藤 佐生智，辻勉，肥田 重明
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] IL-3 が炎症時の好塩基球の IgE 反応性と体内局在を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 北野拓真、元木優也、山条秀樹、瀧伸介、伊藤佐生智、肥田重明
  • 学会等名: 第64回 日本薬学会東海支部総会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌α毒素のマウスマスト細胞脱顆粒増強作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁, 伊藤佐生智, 森川ありさ, 辻勉, 肥田重明
  • 学会等名: 第19回 Pharmaco-Hematology Symposium
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌α毒素は FcεRI クロスリンク，イオノフォア，δ毒素によるマウスマスト細 胞からの脱顆粒を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁、伊藤佐生智、森川ありさ、辻勉、肥田重明
  • 学会等名: 第 30 回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 微生物由来分子による免疫制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 直人，林 和仁，河野 克洋，佐々木 駿吾，伊藤 佐生智，肥田 重明
  • 学会等名: フォーラム2018衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] IL-3 changes activation-dependent intracellular signaling pathways for IL-4 production in and tissue localization of murine basophils (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Kitano, Saotomo Itoh, Shinsuke Taki, Shigeaki Hida
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌溶血毒素αヘモリ ジンのマスト細胞脱顆粒増強作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁，井上ひかる，伊藤佐生智，森川ありさ，辻勉，肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック 日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] Contribution of arginine deiminase pathway to the acid tolerance response in Mycobacterium avium substrains avium and hominissuis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Horita, Saotomo Itoh, Naoya Ohara, Tetsuya Yagi, Kenji Ogawa, Shinji Maeda, Kei Nishimori, Nagatoshi Fujiwara, Yasutaka Goto, Toshio Yamazaki, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 学会等名: ASM microbe 2018
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 5 の MMP-9 に対する結合／阻害に関わる最小機能領域の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野克洋, 伊藤佐生智, 辻勉, 肥田重明
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌毒素 Staphylococcal superantigen-like 10 (SSL10）の血液凝固因 子との相互作用に関わる最小機能領域の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 佐生智, 肥田 重明
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 5のMMP-9プロテアーゼ活性阻害領域の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野克洋，伊藤佐生智，辻勉，肥田重明
  • 学会等名: 第29回微生物シンポジウム
• [学会発表] 環境因子による好塩基球やマスト細胞の活性化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野 拓真，柴田 将成，蓮池 浩太，瀧 伸介，伊藤 佐生智，肥田 重明
  • 学会等名: フォーラム2017 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Innate immune cells sense Staphylocuccus aureus-derived cysteine protease via their cell surface molecule(s) to produce proinflammatory cytokine (2017)
  • 著者名/発表者名: Arisa Morikawa, Saotomo Itoh, Hideki Sanjo, Shinsuke Taki, Shigeaki Hida
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌スーパー抗原様タンパク質 SSL3 は toll like receptor 2 のアンタゴニストである (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤佐生智、 辻 勉，肥田重明
  • 学会等名: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like 3 binds to and inhibits TLR2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Saotomo Itoh, Shigeaki Hida
  • 学会等名: 第７回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌スーパー抗原様タンパク質SSL10の血液凝固因子との相互作用の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 佐生智，肥田 重明
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] 好中球MMP-9を阻害する細菌由来SSL5タンパク質の結合性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 栗坂 知里、奥 輝明、伊藤佐生智、辻 勉
  • 学会等名: 第17回 Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌スーパー抗原様タンパク質（SSL）のリンパ球活性化に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林 正都，伊藤 佐生智，肥田 重明
  • 学会等名: 第28回微生物シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-02