B型慢性肝炎とHLA class II遺伝子との関連の包括的理解を目指す研究

• 研究課題/領域番号: 16K09387
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 西田 奈央 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (50456109)
• 研究協力者: 杉山 真也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎 / HLA / GWAS / HBワクチン / HBV / ゲノム / 感染症 / 遺伝学 / がん / B型肝炎ウイルス

研究成果の概要

GWASによりB型肝炎ワクチン（HBワクチン）の応答性およびHBV由来肝癌に関わるホスト因子を同定した。ビームゲンに対する応答性には、特定のHLA class II遺伝子型が関連しており、さらにBTNL2遺伝子がワクチン高反応に寄与することを明らかとした。ワクチン応答性について詳細な臨床情報に基づくゲノム解析（パスウェイ解析、上流因子解析）を実施した結果、HBワクチン応答性にはHLA分子によるHBV由来ペプチド抗原の認識やT細胞上のBTNL2分子などの副刺激分子を介した抗原提示細胞からの共刺激シグナルの伝達が重要な役割を果たしていることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ビームゲン接種者のうち約10%はその中和抗体であるHBs抗体を十分に獲得できないという問題がある。B型肝炎は血液汚染により引き起こされる疾患であるため、特に肝移植患者や医療従事者におけるHBs抗体陰性は早急な解決が求められる非常に重大な問題である。本研究で明らかとなったHBワクチン応答性に特異的に関連するHLA class II分子やワクチン高反応に関わるBTNL2分子を介したHBs抗体産生の機序を明らかにすることで、HBワクチンの適正かつ効率的な使用方法の確立が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] THE UNIVERSITY OF OXFORD(英国)
• [雑誌論文] Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: awai H, Nishida N, Sugiyama M, Murata K, Hino K, Nishina S, Matsumoto A, Tanaka E, Sakamoto N, Ogawa K, Yamamoto K, Tamori A, Yokosuka O, Kanda T, Sakaida I, Itoh Y, Eguchi Y, Oeda S, Mochida S, Yuen MF, Seto WK, Poovorawan Y, Posuwan N, Mizokami M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Ｓｃｉ Ｒｅｐ 巻: 8 号: 1 ページ: 7958-7958
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26217-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 848-858
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of HLA-DP and HLA-DQ on the clearance of hepatitis B virus and the risk of chronic infection in a multiethnic population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Trinks J, Nishida N, et al.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 37 (10) 号: 10 ページ: 1476-1487
  • DOI: 10.1111/liv.13405
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida (他37名, 山本31番目)
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24767-24767
  • DOI: 10.1038/srep24767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの効果に対するHLA class II遺伝子型の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第６３回大会
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの応答性に関わるHLA-DRB1-DQB1ハプロタイプとBTNL2遺伝子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] Effects of HLA class II genotypes on a response to HB vaccine in Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Jun Ohashi, Seik-Soon Khor, Takayo Tsuchiura, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: ASHG2018
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎の癌化に関連するHLAクラスI領域における新規遺伝要因の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤井裕美、西田奈央、杉山真也、Seik-Soon Khor、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析によるB型肝炎の癌化に関連する新規遺伝要因の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤井裕美、西田奈央、杉山真也、Seik-Soon Khor、溝上雅史、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第６３回大会
• [学会発表] 遺伝子解析が肝疾患の理解を深める (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央
  • 学会等名: 平成29年度肝炎等克服実用化研究事業 公開報告会 最新研究からみえてくる肝炎克服
  • 招待講演
• [学会発表] 肝発がん抵抗性HLA遺伝子型を有する症例におけるHBV-DNA変異解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第26回 日本組織適合性学会大会
• [学会発表] B型肝炎ワクチンの効果に関連する宿主因子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、Seik-Soon Khor、土浦貴代、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会
• [学会発表] GWAS identified associations of HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Jun Ohashi, Seik-Soon Khor, Takayo Tsuchiura, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: ASHG 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene associate with response to a hepatitis B vaccine (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Sohji Nishina, Aiko Sakai, Keisuke Kakisaka, Keisuke Hino, Ryo Sumazaki, Yasuhiro Takikawa, Kazumoto Murata, Tatsuo Kanda, Osamu Yokosuka, Katsushi Tokunaga, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人におけるB型肝炎関連疾患とHLA遺伝子の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、澤井裕美、大橋順、Seik-Soon Khor、杉山真也、土浦貴代、石井真由美、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Comprehensive understanding of associations between HLA class II genes and chronic hepatitis B infection in the Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, et al.
  • 学会等名: American Association for the study of Liver Diseases The Liver Meeting 2016
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive understanding of associations between HLA class II genes and chronic hepatitis B infection in Japanese individuals (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Jun Ohashi, Seik-Soon Khor, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami
  • 学会等名: 66th Annual ASHG Meeting
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Associations between HLA class II genes and chronic hepatitis B infection in the Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Masashi Mizokami, Nao Nishida, Katsushi Tokunaga
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] HBV関連疾患とHLAの関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央、杉山真也、澤井裕美、考藤達哉、徳永勝士、溝上雅史
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張、東京ベイ幕張ホール
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Effects of HLA-DPB1 genotypes on HBV-related diseases in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Jun Ohashi, Masaya Sugiyama, Takayo Tsuchiura, Mayumi Ishii, Katsushi Tokunaga, and Masashi Mizokami
  • 学会等名: 第13回国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 肝疾患研究におけるゲノム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田奈央
  • 学会等名: 2016年度 大学共同利用機関法人 情報・システム研究機構 国立遺伝学研究所 研究会
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所
  • 招待講演
• [備考] 肝炎データストレージ
  • URL: http://tokyogw.bits.cc/hep-smpl-mng_public/public/
• [備考] B型肝炎ワクチンの効果に影響を与えるHLA-DRB1-DQB1ハプロタイプとBTNL2遺伝子
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20180323.html
• [産業財産権] B型肝炎の慢性化の素因の検出方法 (2016)
  • 発明者名: 徳永勝士、澤井裕美、溝上雅史、西田奈央、杉山真也
  • 権利者名: 徳永勝士、澤井裕美、溝上雅史、西田奈央、杉山真也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-204735
  • 出願年月日: 2016-10-17