シェーグレン症候群の病態に関与するイオンチャンネルの網羅的解析と治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 16K09905
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉本 桂子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (20383292)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / BAFF / BAFF受容体 / イオンチャンネル / シェーグレン症候群ｎ / 単球 / B細胞 / 自己抗体 / IL-6 / IgG / 膠原病学

研究成果の概要

研究代表者らはシェーグレン症候群の病態に関与しているB細胞活性化因子（BAFF）がその受容体（BR３）と結合しイオンチャンネルを介した経路で単球やB細胞を活性化することを見出し、イオンチャンネルを同定しこの機序を阻害する化合物を得た。当該化合物はin vitroで患者単球上のイオンチャンネルを介して単球でのBAFF-BR3シグナルを阻害することによりB細胞の活性化を抑制し、自己免疫疾患モデルマウスでの自己抗体産生を抑制し、病態を軽減することが明らかとなった。さらに当該化合物の構造類似体はin vitroにおけるBAFFによる単球やB細胞の活性化に対してより強い抑制作用を有する知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は免疫難病であるシェーグレン症候群（SS）の患者単球の異常活性化機構と病態への関与を明らかにするものである。具体的には患者末梢血単球で発現が亢進しているイオンチャンネル同定し、これを介したシグナルとBAFFシグナルの関与を明らかにした。さらに研究代表者らはこの機構を阻害する作用を有する独自の化合物を得て、SSモデル動物での薬効薬理試験を実施し、有効性を検証することに成功した。本研究はSSの発症メカニズムを明らかにするという点で学術的に有意義であるばかりでなく、きわめて独創性の高い治療標的を見出すことにつながり、SSの新規な治療法の開発という点においても有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Restoration of Decreased T Helper 1 and CD8+ T Cell Subsets Is Associated With Regression of Lymphoproliferative Disorders Developed During Methotrexate Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Shuntaro、Suzuki Katsuya、Yoshimoto Keiko、Kaneko Yuko、Yamaoka Kunihiro、Shimizu Takayuki、Mori Takehiko、Okamoto Shinichiro、Kameyama Kaori、Amano Koichi、Tamaru Jun-ichi、Tokuhira Michihide、Takeuchi Tsutomu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 621-621
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-omics monitoring of drug response in rheumatoid arthritis in pursuit of molecular remission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tasaki S, Suzuki K, Kassai Y, Takeshita M, Murota A, Kondo Y, Ando T, Nakayama Y, Okuzono Y, Takiguchi M, Kurisu R, Miyazaki T, Yoshimoto K, Yasuoka H, Yamaoka K, Morita R, Yoshimura A, Toyoshiba H, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 2755-2755
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05044-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2)Interleukin-4 contributes to the shift of balance of IgG subclasses toward IgG4 in IgG4-related disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Yasuoka H, Yoshimoto K, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 110 ページ: 416-419
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2018.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased proportion of a CD38highIgD+ B cell subset in peripheral blood is associated with clinical and immunological features in patients with primary Sjögren's syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishioka-Takei E, Yoshimoto K, Suzuki K, Nishikawa A, Yasuoka H, Yamaoka K, Takeuti T.
  • 雑誌名: Clinical Immnunology 巻: 187 ページ: 85-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] シェーグレン症候群の病態におけるBAFF/BAFF受容体の役割と治療への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子 竹内 勤
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 67 ページ: 377-382
• [雑誌論文] CC-chemokine ligand 18 is a useful biomarker associated with disease activity in IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Yasuoka H, Yoshimoto K, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: - 号: 9 ページ: 1386-1387
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiomic disease signatures converge to cytotoxic CD8 T cells in primary Sjögren's syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasaki S1,2, Suzuki K3, Nishikawa A3, Kassai Y4, Takiguchi M4, Kurisu R4, Okuzono Y4, Miyazaki T4,5, Takeshita M3, Yoshimoto K3, Yasuoka H3, Yamaoka K3, Ikeura K6, Tsunoda K6, Morita R7, Yoshimura A7, Toyoshiba H1, Takeuchi T3.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 76 号: 8 ページ: 1458-1466
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210788
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD14brightCD16+ intermedicate monocytes are induced by interleukin-10 and positively correlated with disease activity in rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Seta N, Yoshimoto K, Suzuki K, Yamaoka K, Takeuchi T
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 19 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1216-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of definitive serum biomarkers associated with disease activity in primary Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa A, Suzuki K, Kassai Y, Gotou Y, Takiguchi M, Miyazaki T, Yoshimoto K, Yasuoka H, Yamaoka K, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1006-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bendamustine increases interleukin-10 secretion from B cells via p38 MAP kinase activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lu L, Yoshimoto K, Morita A, Kameda H, Takeuchi T
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: 39 ページ: 273-279
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early Prognostic Factors Associated with the Efficacy of Infliximab Treatment for Patients with Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Suzuki K, Yoshimoto K, Takeshita M, Kurasawa T, Yamaoka K, Takeuchi T
  • 雑誌名: Rheumatol Ther. 巻: 3 ページ: 155-166
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fcg receptor 3B polymorphism is associated with hypersensitivity reactions to adalimumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Kameda H, Ohshige T, Kaneko Y, Yoshimoto K, Suzuki K, Takeuchi T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 18 ページ: 1-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] A Low molecular weight BAFF receptor antagonist inhibits differentiation of human peripheral B cells into plasma blasts/plasma cells in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Noriyasu Seki, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A low molecular weight BAFF signaling inhibitor, BIK-13, ameliorates B cell activation in vitro and in vivo autoimmune models and consequently suppresses production of IgG and cytokines (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Noriyasu Seki, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara, Kenji Chiba, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: EULAR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of BAFF and matrixmetalloproteinase-9 in the activation of monocytes of patients with primary Sjogren’s syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: EULAR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性シェーグレン症候群患者末梢血単球の活性化におけるBAFFとMMP9の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、鈴木勝也、竹内 勤
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] BAFFシグナルを標的とした低分子化合物を用いたシェーグレン症候群治療薬創製への試み (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、鈴木勝也、関 則靖、菅原邦夫、千葉健治、竹内 勤
  • 学会等名: 第27回日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性シェーグレン症候群患者末梢血単球活性化におけるBAFFとMMP-9の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、鈴木勝也、竹内 勤
  • 学会等名: 第27回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] Localization of the voltage-gated sodium channel 1.7 in peripheral monocytes contributes to activation of BAFF signaling in monocytes of patients with primary Sjogren’s syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Yumi Ikeda, Katsuya Suzuki, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: ACR ARP 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced expression of CX3CR1 in peripheral CD14++CD16+ monocytes is a novel feature of patients with systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Shuntaro Saito, Jun Kikuchi, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: ACR ARP 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A low molecular weight BAFF signaling inhibitor reduces production of autoantibody and suppresses infiltration of B cells into the organs in autoimmune model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Noriyasu Seki, Kunio Sugahara, Kenji Chiba, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Inhibition of BAFF binding to its receptor, BR3, with low molecular weight compounds results in suppression of activation of monocytes and B cells in vitro and in vivo model of autoimmune diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 1.Immunology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Low molecular weight BAFF signaling inhibitors ameliorate IL-6, IL-10 and IgG production in vitro and in vivo models of autoimmune diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: EULAR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] BAFF-BAFF受容体結合阻害作用を有する低分子化合物は形質芽細胞および形質細胞分化を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、関 則靖、鈴木勝也、菅原邦夫、竹内 勤
  • 学会等名: 第26回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] B細胞活性化因子（BAFF）およびその受容体を標的とした自己免疫疾患治療薬創製の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、鈴木勝也、関 則靖、菅原邦夫、千葉健治、竹内 勤
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Increased expression of BAFF receptor on monocytes is a contributory factor of IgG overproduction in patients with primary Sjögren's syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki and Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: Cytokines 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Low molecular weight BAFF receptor antagonists restrain infiltration of B cells into organs of autoimmune model mice by suppressing B cell activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Noriyasu Seki, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara, Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: ACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] BAFF signaling inhibitors ameliorate enhanced production of IL-6 and IL-10 by pSS monocytes and consequently suppress IgG overproduction by affecting differentiation of B cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yoshimoto, Noriyasu Seki, Katsuya Suzuki, Kunio Sugahara Tsutomu Takeuchi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会
• [学会発表] Low molecular weight compound BAFF binding inhibitors suppress activation of monocytes through BAFF signaling involved in NF-kB pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Suzuki K, Sugahara K, Takeuchi T
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県那覇市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] BAFF receptor antagonisits suppress differentiation of B cells in vitro and are frug candidates for primary Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Seki N, Suzuki K, Sugahara K, Takeuchi T
  • 学会等名: 2016 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC convention center ワシントンDC(アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Low molecular weight-BAFF receptor antagomists are drug candidates for primary Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Suzuki K, Sugahara K, Takeuchi T
  • 学会等名: Biomarkers and Targeted Therapeutics in Sjogren's
  • 発表場所: Oklahoma City Convention Center オクラホマシティー（アメリカ）
  • 年月日: 2016-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced expression of BAFF receptor (BR3) on peripheral monocytes contributes production of IgG by B cells through IL-6 signaling in patients with primary Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Ishioka E, Nishikawa A, Suzuki K, Takeuchi T
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: Melbourne COnvention Center メルボルン（オーストラリア）
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Low molecular weight compounds which inhibit BAFF binding to its receptor, BR3, suppress activation of monocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto K, Ishioka E, Nishikawa A, Suzuki K, Ito T, Sugano T, Yamada H, Okuda A, Okuda H, Ishikawa H, Doi T, Hirokawa T, Takeuchi T
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2016
  • 発表場所: Seattle Convention Center シアトル（アメリカ）
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] シェーグレン症候群治療薬としてのBAFF-BAFF受容体（BR3）結合阻害剤の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉本桂子、石岡江梨子、西川あゆみ、鈴木勝也、菅原邦夫、竹内 勤
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21
• [産業財産権] ピロロピリミジン化合物を有効成分とする炎症性疾患の予防及び／又は治療剤 (2018)
  • 発明者名: 吉本桂子、鈴木勝也、竹内 勤
  • 権利者名: 吉本桂子、鈴木勝也、竹内 勤
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-092068
  • 出願年月日: 2018