肝転移過程における肝内血管内皮細胞の新たな役割－防御から促進へ－

• 研究課題/領域番号: 16K10599
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 前山 良 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10611668)
• 研究分担者: 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / 肝転移 / 血管内皮細胞 / leading cell / 肝内血管内皮細胞

研究成果の概要

我々は膵癌の浸潤において癌微小環境中の癌関連線維芽細胞が癌細胞の浸潤を先導するleading cellとして機能することを報告した。血管内皮細胞も血管新生の際に高い細胞外基質分解能と遊走能を発揮することから、leading cellとして機能する可能性が考えられた。３D培養環境で膵癌細胞株とヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を共培養し、HUVECが膵癌の浸潤に与える影響を検討したところ、leading cellとしての機能は確認できなかったが、遊走能を亢進させることが示唆され、また、好中球細胞外トラップが肝転移巣での癌関連線維芽細胞の誘導を促進することで肝転移形成を促進する可能性も示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は、非常に予後不良な癌腫であり、その原因の一つとして高い転移能が挙げられる。
転移先の臓器は主に肝・肺・腹膜・骨であり、中でも肝転移は膵癌患者の予後に大きく関わる。近年、さまざまな癌腫において肝転移のメカニズムが徐々に解明されてきているが、肝転移における肝内血管内皮細胞の役割については未知の部分が多い。
本研究において、癌の肝転移形成に関わる現象として好中球細胞外トラップに着目し、好中球細胞外トラップが肝転移巣での癌関連線維芽細胞の誘導を促進することで肝転移形成を促進している可能性が示唆された。このことは今後の新たな膵癌肝転移の制御法を開発する一助となると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] CD110 promotes pancreatic cancer progression and its expression is correlated with poor prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Ohuchida K, Zheng B, Okumura T, Takesue S, Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 145 号: 5 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02860-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 2 ページ: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] （The） Calpain inhibitor calpeptin suppresses pancreatic cancer by disrupting cancer-stromal interactions in a mouse xenograft model (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Miyasaka Y, Ohuchida Kenoki, Okumura T, Zheng B, Torata N, Fujita H, Nabae T, Manabe T, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 号: 10 ページ: 1443-1452
  • DOI: 10.1111/cas.13024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of neutrophil extracellular traps(NETs) in pancreatic cancer liver metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takesue S, Ohuchida K, Nakayama H, Koikawa K, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas2018
  • 国際学会
• [学会発表] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Abe T, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas2018
  • 国際学会
• [学会発表] CD110の阻害は、マウスの膵癌肝転移を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 厳子龍、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マウスモデルを用いた膵癌微小転移形成機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武居晋、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、阿部俊也、肥川和寛、遠藤翔、厳子龍、奥村隆志、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌におけるTPO-CD110-ERK-MYCシグナル経路の生物学的意義の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Zilong Yan,大内田研宙、奥村隆志、遠藤翔、阿部俊也、肥川和寛、武居晋、中山宏道、安藤陽平、岐部晋、仲田興平、宮坂義浩、森山大樹、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌における肝・肺転移形成機序の相違に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武居晋、鄭彪、大内田研宙、森泰寿、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、永井英司、中村雅史
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会