膵癌前癌病変周囲の間質細胞由来exosomeに着目したバイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 16K10601
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宮坂 義浩 九州大学, 大学病院, 助教 (40507795)
• 研究分担者: 白羽根 健吾 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10529803) ; 当間 宏樹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80437780) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: PDAC / ADM / exosome / micro RNA / biomarker / 膵癌 / バイオマーカー / エクソゾーム / miRNA / 膵液 / 膵星細胞 / 膵前癌病変 / 早期診断

研究成果の概要

膵癌ハイリスク患者の疑似的マウスモデルを作成し、膵癌周辺微小環境内に孤立性に存在する非癌性の膵腺房細胞に発癌関連遺伝子群の発現上昇が見られることを明らかにした。また、膵癌患者の膵液から抽出したexosome内に含まれるexosome由来マイクロRNA(ex-miR)が、安定性において全膵液内のマイクロRMAより優れ、診断能においても数種類のex-miRが血清CA19-9や膵液細胞診より優れており、　膵癌診断のバイオマーカーとして有用である可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌の唯一の根治的治療は外科切除であるが、ほとんどの症例が切除不能の状態で診断される。よって、膵臓癌の治療成績改善のためには、画期的な早期診断法によって切除可能な段階で診断することが重要である。本研究において膵癌ハイリスク患者を模したマウスモデルを用いて微小環境内の細胞から早期診断のバイオマーカーとなりうる遺伝子候補を検索し、ヒト膵液由来のexosomeに含まれるマイクロRNAが優れた膵癌診断のバイオマーカーとなりうる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic juice exosomal microRNAs as biomarkers for detection of pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sadakari Y, Ohtsuka T, Okayama T, Nakashima Y, Gotoh Y, Saeki K, Mori Y, Nakata K, Miyasaka Y, Onishi H, Oda Y, Goggins M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 2104-11
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07269-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 412 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy inhibition enhances antiproliferative effect of salinomycin in pancreatic cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo Sho、Nakata Kohei、Sagara Akiko、Koikawa Kazuhiro、Ando Yohei、Kibe Shin、Takesue Shin、Nakayama Hiromichi、Abe Toshiya、Okumura Takashi、Moriyama Taiki、Miyasaka Yoshihiro、Ohuchida Kenoki、Ohtsuka Takao、Mizumoto Kazuhiro、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 17 号: 6 ページ: 990-996
  • DOI: 10.1016/j.pan.2017.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extra-pancreatic invasion induces lipolytic and fibrotic changes in the adipose microenvironment, with released fatty acids enhancing the invasiveness of pancreatic cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Sada M, Abe T, Endo S, Koikawa K, Iwamoto C, Miura D, Mizuuchi Y, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 11 ページ: 18280-18295
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15430
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 当科における膵上皮内癌の臨床病理学的検討と膵癌早期発見への展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤佳登、森泰寿、大塚隆生、中村聡、中島陽平、伊達健治朗、藤本崇聡、貞苅良彦、仲田興平、宮坂義浩、大内田研宙、永井英司、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌における膵周囲脂肪組織線維化と脂肪組織由来幹細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥村隆志、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、武居晋、中山宏道、阿部俊也、遠藤翔、肥川和寛、厳子龍、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会