細胞内局在性ムスカリン受容体の海馬神経新生における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K19012
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 宇和田 淳介 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70580314)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ムスカリン受容体 / 神経新生 / MAPキナーゼ / 薬理学 / 脳・神経 / 受容体

研究成果の概要

海馬歯状回は成人においても神経新生が行われる場であり、その神経ネットワークの形成や維持における役割は老化に伴う認知機能の低下などに抗するものとして着目されている。我々は本研究を通して、アセチルコリンを受容するムスカリンM1受容体が海馬歯状回の神経幹細胞において細胞の内部に局在して機能しうることを明らかにした。この細胞内M1受容体は特にMAPキナーゼ系のERK1/2の活性化に働くことが分かり、神経幹細胞の増殖や維持に関わる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

海馬歯状回は成人においても神経細胞が新しく作られる神経新生の場であり、認知症など加齢に伴う神経疾患に関わるものとして着目されている。一方、アセチルコリンの受容体であるムスカリンM1受容体はこれまで細胞の表面に存在して働くと考えられてきた。本研究で我々は細胞の内部に局在するM1受容体が細胞の増殖や維持に関わるシグナルを引き起こすことを明らかにし、神経新生を亢進する新たな治療ターゲットとなりうる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of endogenous acetylcholine uptake and cholinergic facilitation of hippocampal long-term potentiation by acetylcholinesterase inhibition (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuoka T, Uwada J, Kudo M, Yoshiki H, Yamashita Y, Taniguchi T, Nishio M, Ishibashi T, Muramatsu I
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 404 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel regulatory systems for acetylcholine release in rat striatum and anti‐Alzheimer's disease drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Ikunobu、Uwada Junsuke、Yoshiki Hatsumi、Sada Kiyonao、Lee Kung‐Shing、Yazawa Takashi、Taniguchi Takanobu、Nishio Matomo、Ishibashi Takaharu、Masuoka Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 605-623
  • DOI: 10.1111/jnc.14701
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β-Hydroxybutyrate, a ketone body, reduces the cytotoxic effect of cisplatin via activation of HDAC5 in human renal cortical epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikami D, Kobayashi M, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Nishimori K, Nishikawa Y, Morikawa Y, Yokoi S, Takahashi N, Kasuno K, Taniguchi T, Iwano M.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 222 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2019.03.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Aspect of Cholinergic Transmission in the Central Nervous System (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Ikunobu、Masuoka Takayoshi、Uwada Junsuke、Yoshiki Hatsumi、Yazama Takashi、Lee Kung-Shing、Sada Kiyonao、Nishio Matomo、Ishibashi Takaharu、Taniguchi Takanobu
  • 雑誌名: Nicotinic Acetylcholine Receptor Signaling in Neuroprotection 巻: 1 ページ: 45-58
  • DOI: 10.1007/978-981-10-8488-1_3
  • ISBN: 9789811084874, 9789811084881
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A short-chain fatty acid, propionate, enhances the cytotoxic effect of cisplatin by modulating GPR41 signaling pathways in HepG2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Mikami D, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Kimura H, Taniguchi T, Iwano M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 59 ページ: 31342-31354
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 号: 2 ページ: 278-290
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1649-17.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of muscarinic receptors prevents TNF-α-mediated intestinal epithelial barrier disruption through p38 MAPK (2017)
  • 著者名/発表者名: Uwada Junsuke、Yazawa Takashi、Islam Md Tariqul、Khan Md Rafiqul Islam、Krug Susanne M.、Fromm Michael、Karaki Shin-ichiro、Suzuki Yuichi、Kuwahara Atsukazu、Yoshiki Hatsumi、Sada Kiyonao、Muramatsu Ikunobu、Taniguchi Takanobu
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 35 ページ: 188-196
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.04.007
  • NAID: 120006491645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of synaptic acetylcholine concentrations by acetylcholine transport in rat striatal cholinergic transmission (2017)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Ikunobu、Uwada Junsuke、Masuoka Takayoshi、Yoshiki Hatsumi、Sada Kiyonao、Lee Kung-Shing、Nishio Matomo、Ishibashi Takaharu、Taniguchi Takanobu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 143 号: 1 ページ: 76-86
  • DOI: 10.1111/jnc.14127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diethylstilbestrol administration inhibits theca cell androgen and granulosa cell estrogen production in immature rat ovary (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamichi, Y., Sekiguchi, T., Kitano, T., Kajitani, T., Okada, R., Inaoka, Y., Miyamoto, K., Uwada, J., Takahashi, S., Nemoto, T., Mano, A., Khan, M.R.I., Islam, M.T., Yuhki, K., Kashiwagi, H., Ushikubi, F., Suzuki, N., Taniguchi, T., Yazawa, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8374-8374
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08780-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological evidence of specific acetylcholine transport in rat cerebral cortex and other brain regions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikunobu Muramatsu, Hatsumi Yoshiki, Junsuke Uwada, Takayoshi Masuoka, Kiyonao Sada, Takanobu Taniguchi, Matomo Nishio.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 139 号: 4 ページ: 566-575
  • DOI: 10.1111/jnc.13843
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of steroidogenic cells from adult stem cells and pluripotent stem cells [Review] (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Yazawa, T., Imamichi, Y., Miyamoto, M., Khan, MR., Uwada, J., Umezawa, A., Taniguchi, T.:
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 11 ページ: 943-951
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0373
  • NAID: 130005170487
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] ムスカリン受容体のストア作動性カルシウム流入を介したp38 MAPキナーゼ制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇和田 淳介、矢澤 隆志、谷口 隆信
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Molecular mechanism of muscarinic receptor-mediated suppression of TNF-α-induced intestinal epithelial barrier disruption. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇和田淳介、矢澤隆志、Md Tariqul Islam、谷口隆信
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Molecular mechanism of muscarinic receptor-mediated suppression of TNF-α-induced inflammation through p38 MAP kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇和田淳介、矢澤隆志、Md Tariqul Islam、谷口隆信
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] ムスカリン受容体刺激はTNF受容体の切断を促進することで腸上皮細胞におけるTNF-αシグナリングを抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇和田淳介、Md Rafiqul Islam Khan、矢澤隆志、Md Tariqul Islam、谷口隆信
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 腸上皮細胞におけるムスカリン受容体を介したTNF-αシグナリングの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇和田淳介、Md Rafiqul Islam Khan、矢澤隆志、Md Tariqul Islam、谷口隆信
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] TNF-αによって誘導される腸上皮バリア機能低下に対するムスカリン受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇和田淳介、Md Rafiqul Islam Khan、矢澤隆志、Md Tariqul Islam、谷口隆信
  • 学会等名: 第114回北海道癌談話会例会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] Binding method for detection of muscarinic acetylcholine receptors in receptor’s natural environment (Neuromethods, Volume 107) (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu I, Yoshiki H, Sada K, Uwada J, Taniguchi T, Masuoka T, Nishio M
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Humana Press