血小板P2Y受容体ヘテロ多量体は敗血症病態形成の新たな創薬標的となるか？

• 研究課題/領域番号: 16K19015
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 鈴木 登紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10415531)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 敗血症 / シロスタゾール / P2Y受容体 / 播種性血管内凝固症候群 / 血小板膜受容体 / P2Y1受容体 / P2Y12受容体 / 血小板 / ヘテロ多量体

研究成果の概要

敗血症進行過程で播種性血管内凝固が発症すると予後不良となるが、その発症に関与する血小板の活性化にはP2Y1受容体、凝集にはP2Y12受容体が働いている。申請者はこれら受容体間でのヘテロ多量体形成を報告した。抗血小板薬であるP2Y12受容体遮断薬は、敗血症の症状緩和にも効果があることが示唆されている。本研究では、新たな敗血症治療創薬の突破口を開くため、敗血症病態におけるP2Y1-P2Y12受容体の関係を解析した。ヒト血小板前駆体細胞において、炎症刺激や抗血小板薬添加でこれらの受容体発現制御を発見した。またその研究過程で派生した、肺微小血管内皮細胞の炎症刺激誘発性シグナル伝達変化の論文を発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

敗血症の患者数は世界で年間約2700万人であり、そのうち約800万人が死亡していると報告されている。特に進行の過程で血小板の活性化を促進することが引き金となって播種性血管内凝固症候群（DIC）が発症し、全身性炎症症状の激化につながることが知られている。本研究により、血小板活性化や凝集能に大きく関係するP2Y1、P2Y12受容体の発現がヒト血小板前駆体由来細胞において炎症刺激や抗血小板薬によって制御されていることが初めて明らかになった。これは、効果的な治療法のないDICに対する創薬の第一歩となり、学術的、社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Different involvement of the MAPK family in inflammatory regulation in human pulmonary microvascular endothelial cells stimulated with LPS and IFN-γ (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sakata K, Mizuno N, Palikhe S, Yamashita S, Hattori K, Matsuda N, Hattori Y
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 223 号: 12 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2018.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardioprotective and functional effects of levosimendan and milrinone in mice with cecal ligation and puncture-induced sepsis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Suzuki T, Iguchi K, Sakamoto T, Tomita K, Yokoo H, Sakai M, Misawa H, Hattori K, Nagata T, Watanabe Y, Matsuda N, Yoshimura N, Hattori Y
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: 391 号: 9 ページ: 1021-1032
  • DOI: 10.1007/s00210-018-1527-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleic-acid based gene therapy approaches for sepsis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Hattori K, Suzuki T, Palikhe S, Matsuda N
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 833 ページ: 403-410
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.06.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] 敗血症性心筋症の病態形成機構の解明と新たな治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登紀子、酒井麻里、山下重幸、冨田賢吾、服部裕一
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151 号: 3 ページ: 111-116
  • DOI: 10.1254/fpj.151.111
  • NAID: 130006470909
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished responsiveness to dobutamine as an inotrope in mice with cecal ligation and puncture-induced sepsis: Attribution to phosphodiesterase 4 upregulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Sakai, Tokiko Suzuki, Kengo Tomita, Shigeyuki Yamashita, Sailesh Palikhe, Kohshi Hattori, Naoki Yoshimura, Naoyuki Matsuda, Yuichi Hattori
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: H1224-H1237
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00828.2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in the pathophysiology and molecular basis of sepsis-associated organ dysfunction: Novel therapeutic implications and challenges. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Hattori K, Suzuki T, Matsuda N.
  • 雑誌名: Pharmacology & therapeutics 巻: 177 ページ: 56-66
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血糖変動と血管内皮機能～糖尿病性血管障害の発症と防止機構への新たなアプローチ～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登紀子、服部裕一
  • 雑誌名: 血管 巻: 40 ページ: 69-77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] .Abdelzaher LA, Imaizumi T, Suzuki T, Tomita K, Takashina M, Hattori Y (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdelzaher LA, Imaizumi T, Suzuki T, Tomita K, Takashina M, Hattori Y
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 150 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.02.087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ｇタンパク質共役型受容体キナーゼ2(GRK2)の分子病理的役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部裕一、服部貢士、鈴木登紀子
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 74 ページ: 1761-1768
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト肺微小血管内皮細胞における炎症応答の分子機構の解明～MAPKファミリーの役割～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登紀子、Sailesh Palikhe、服部 裕一
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Glucose sluctuations induce ROS-mediated endothelial dysfunction: Effect of astaxanthin (2017)
  • 著者名/発表者名: Kengo Tomita, Lobna Ali Abdelzaher, Takahiro Imaizumi, Tokiko Suzuki, Michinori Takashina, Yuichi Hattori
  • 学会等名: 第19回武田科学振興財団生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2017-01-20
• [学会発表] ヒト肺微小血管内皮細胞において3種のMAPKサブファミリーは異なる機構で炎症を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 登紀子、Palikhe Sailesh、坂田 公正、水野 夏実、服部 裕一
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] 盲腸結紮穿刺誘発性敗血症モデルマウスにおけるレボシメンダンおよびミルリノンの心臓の炎症および機能に対する効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 重幸、鈴木 登紀子、冨田 賢吾、坂本 卓也、酒井 麻里、横尾 宏毅、渡邊 泰秀、芳村 直樹、服部 裕一
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] ヒト肺微小血管内皮細胞の炎症応答における MAPK ファミリーの関与とその分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 登紀子、Sailesh Palikhe、山下 重幸、坂田 公正、水野 夏実、服部 裕一
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会北部会
• [学会発表] ヒト肺微小血管内皮細胞の炎症応答におけるMAPKファミリーの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井麻里、鈴木登紀子、Sailesh Palikhe、山下重幸、服部裕一、芳村直樹
  • 学会等名: 第45回日本血管外科学会学術総会
• [学会発表] 盲腸結紮穿孔誘発性敗血症モデルマウスにおける 心機能・形態評価とカテコラミン反応性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井 麻里、鈴木 登紀子、冨田 賢吾、山下 重幸、芳村 直樹、 服部 裕一
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 盲腸結紮穿孔誘発性敗血症モデルマウスにおける心筋傷害とカテコラミン反応性の変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井 麻里、鈴木 登紀子、冨田 賢吾、山下 重幸、芳村 直樹、服部 裕一
  • 学会等名: 第26回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] グルコース変動による酸化ストレスを介した血管内皮細胞障害とアスタキサンチンによる改善効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 登紀子、今泉貴博、冨田 賢吾、Abdelzaher LA、服部 裕一
  • 学会等名: 第26回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 松本