肺癌の治癒を目指すEGFR-TKI、抗EGFR抗体とベバシズマブ併用療法の効果

• 研究課題/領域番号: 16K19454
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 講師 (60729193)
• 研究協力者: 槇本 剛 ; 西井 和也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 非小細胞肺癌 / EGFR変異 / オシメルチニブ / セツキシマブ / ベバシズマブ / 非小細胞癌 / 呼吸器の腫瘍 / 肺癌 / EGFR / AZD9291 / 臨床呼吸器学

研究成果の概要

第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）はEGFRT 790M変異を有する肺癌における標準治療であるが、耐性化するため新規治療戦略が必要である。本研究では、オシメルチニブ、抗EGFR抗体セツキシマブと血管新生阻害薬ベバシズマブの3剤併用療法の効果を検討した。マウスモデルにて、低腫瘍量のゼノグラフトでは3剤併用療法の優越性は示されなかったが、腫瘍が進展した高腫瘍量のゼノグラフトでは3剤併用療法は、単剤、2剤併用療法に対してより強い抗腫瘍効果を示した。臨床試験で検討する価値のある有望な治療方法と考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EGFR遺伝子に変異が起こることで肺癌が発症する。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が標準治療であるが、いずれ耐性化して根治は期待できない。本研究では第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブと抗EGFR抗体であるセツキシマブにてがんの原因であるEGFRをより強力に阻害し、さらに血管新生阻害薬ベバシズマブを上乗せする3剤併用療法の効果を基礎的に検討した。この新規3剤併用療法により、単剤治療と比べて強い腫瘍抑制効果が確認できたため、臨床試験で有効性をさらに検討するべき有望な治療法と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Beneficial Effect of Osimertinib Readministration in Non-small-cell Lung Cancer Harboring an Epidermal Growth Factor Receptor (<i>EGFR</i>) Mutation with a History of Acquired Resistance to Osimertinib (2019)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ohashi K, Senoo S, Hotta K, Maeda Y, Kiura K
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 11 ページ: 1625-1627
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2152-18
  • NAID: 130007658147
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined effect of cabozantinib and gefitinib in crizotinib-resistant lung tumors harboring ROS1 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yuka、Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Tomida Shuta、Makimoto Go、Watanabe Hiromi、Kudo Kenichiro、Matsumoto Shingo、Umemura Shigeki、Goto Koichi、Ichihara Eiki、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Sato Akiko、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Toyooka Shinichi、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3149-3158
  • DOI: 10.1111/cas.13752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib Depletes EGFR T790M in the Spinal Fluid of Patients with Carcinomatous Meningitis of Lung Adenocarcinoma Harboring De Novo EGFR T790M. (2018)
  • 著者名/発表者名: Senoo S, Ohashi K, Nishii K, Hara N, Kano H, Ninomiya K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 13 号: 8 ページ: e140-e142
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential influence of interleukin-6 on the therapeutic effect of gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Kato Y, Ohashi K, Ninomiya K, Makimoto G, Gotoda H, Kubo T, Ichihara E, Tanaka T, Ichimura K, Maeda Y, Hotta K, Kiura K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 号: 1 ページ: 360-367
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Fukamatsu N, Fujimoto N, Aoe K, Shibayama T, Sugimoto K, Takigawa N, Hotta K, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 115 ページ: 103-108
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET or NRAS amplification is an acquired resistance mechanism to the third-generation EGFR inhibitor naquotinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Tomida Shuta、Higo Hisao、Kayatani Hiroe、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1955-1955
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20326-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triplet therapy with afatinib, cetuximab, and bevacizumab induces deep remission in lung cancer cells harboring EGFR T790M in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Ohashi K, Makimoto G, Higo H, Kato Y, Kayatani H, Kurata Y, Takami Y, Minami D, Ninomiya T, Kubo T, Ichihara E, Sato A, Hotta K, Yoshino T, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Oncol 巻: Epub 号: 6 ページ: 670-681
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12063
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discomfort during bronchoscopy performed after endobronchial intubation with fentanyl and midazolam: a prospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami D, Takigawa N, Kano H, Ninomiya T, Kubo T, Ichihara E, Ohashi K, Sato A, Hotta K, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: Epub 号: 5 ページ: 434-437
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential influence of being overweight on the development of hepatic dysfunction in Japanese patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer undergoing gefitinib monotherapy: the Okayama Lung Cancer Study Group experience. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oda N, Hotta K, Yoshioka H, Kudo K, Ichihara E, Kato Y, Ninomiya K, Minami D, Ninomiya T, Kubo T, Ohashi K, Sato A, Takigawa N, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: ７８ ページ: 941-947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Vandetanib on Lung Tumorigenesis in Transgenic Mice Carrying an Activating Egfr Gene Mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Osawa M, Ohashi K, Kubo T, Ichihara E, Takata S, Takigawa N, Takata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 巻: 70 ページ: 243-253
  • 査読あり
• [学会発表] In vivo efficacy of triplet therapy with osimertinib, cetuximab and bevacizumab for lung cancer cells harboring EGFR T790M (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Go Makimoto, Hisao Higo, Kiichiro Ninomiya, Hiroe Kayatani, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Kammei Rai, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The novel osimertinib resistant lung cancer mice model harboring EGFR mutations driven by the SP-C promoter (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoaki Ohashi, Hisao Higo, Go Makimoto, Kenichiro Kudo, Kazuya Nishii, Kiichiro Ninomiya, Hiroe Kayatani, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Kammei Rai, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Syngenic Lung Cancer Mouse Model Harboring EGFR Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Hisao Higo, Kenichiro Kudo, Go Makimoto, Hiroe Kayatani, Hiromi Watanabe, Kiichiro Ninomiya, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Kammei Rai, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the Rapid Acquired Resistance of ALK-positive Lung Cancers to Alectinib: A Comprehensive Study Using Autopsied Specimens and Patient-derived Cell Lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Kazuya Nishii, (Shuta Tomida), Hiroe Kayatani, Hisao Higo, Kiichiro Ninomiya, Hiromi Watanabe, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Sinichi Toyooka, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Contribution of nationwide genome screening in Japan (LC-SCRUM-Japan) to the development of precision medicine for non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Seto, Shingo Matsumoto, Kiyotaka Yoh, Yutaka Fujiwara, Takuma Yokoyama, Kazumi Nishino, Terufumi Kato, Shunichi Sugawara, Masato Shingoji, Masahiro Kodani, Kadoaki Ohashi, Katsuya Tsuchihara, Koichi Goto
  • 学会等名: ASCO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Abstract 3152: Acquired resistance to the third-generation EGFR inhibitor ASP8273 is associated with MET or NRAS gene amplifications in preclinical models (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Ninomiya, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Go Makimoto, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Abstract 3164: A comprehensive analysis of autopsied specimens and patient-derived cell lines in ALK-positive lung cancers with rapid acquired resistance to alectinib (2017)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Kazuya Nishii, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Kiichiro Ninomiya, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR変異を有する肺癌細胞株における第三世代EGFR-TKI耐性機序の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 二宮 貴一朗、大橋 圭明 他
  • 学会等名: JSMO 2016
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] pCR induced by triplet therapy with low-dose afatinib, cetuximab and bevcizumab in lung cancer cells harboring EGFR T790M (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadoaki Ohashi, Kenichiro Kudo, Eiki Ichihara, Hiroe Kayatani, Hisao Higo, Yuka Kato, Yasuko Kurata, Daisuke Minami, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Katsuyuki Hotta, Mitsune Tanimoto and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR 2016
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center New Orleans, Louisiana
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Combination effect of anti-VEGFR-2 antibody with erlotinib on EGFR mutant non-small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Kayatani, Kadoaki Ohashi, Takeshi Imao, Kenichiro Kudo, Yuka Kato, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Akiko Sato, Ktsuyuki Hotta, Mitsune Tanimoto and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR 2016
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center New Orleans, Louisiana
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会