自然免疫受容体TLR7の活性阻害に基づく新規SLE治療薬の創出

• 研究課題/領域番号: 16K19596
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 岡本 直樹 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 研究員 (80727488)
• 研究協力者: 多喜 博文 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (10240780) ; 伊藤 量基 関西医科大学, 医学部, 准教授 (70434826) ; 大戸 梅治 東京大学, 大学院薬学系研究科, 准教授 (90451856)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 自然免疫 / TLR7 / 天然薬物 / 創薬

研究成果の概要

本研究では、指定難病である全身性エリテマトーデス（SLE）の治療薬開発を目指し、TLR7選択的な低分子阻害剤であるCB-7の有効性評価を行った。CB-7はマウス及びヒトの免疫細胞において明確なTLR7阻害効果を示した。一方、SLEモデルマウスにおける有効性は低く、その原因としてCB-7の体内動態・代謝安定性に問題があることがわかった。この問題を解決するために、誘導体合成を行った。その結果、CB-7よりも高い活性を有する複数の誘導体が得られ、構造活性相関も明らかとなった。既に構造生物学を基盤とした最適化合成に着手している。今後、より活性が高く体内動態・代謝安定性に優れた化合物の創出が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Mizote K, Honda H, Saeki A, Watanabe Y, Yamaguchi-Miyamoto T, Fukui R, Tanimura N, Motoi Y, Akashi-Takamura S, Kato T, Fujishita S, Kimura T, Ohto U, Shimizu T, Hirokawa T, Miyake K, Fukase K, Fujimoto Y, Nagai Y, Takatsu K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 37 ページ: 15378-15394
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791780
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスの内臓脂肪組織に対するイソリ クイリチゲニンの抗炎症・抗線維化作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 髙津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] 新規TLRリガンドを活用した自然免疫増強剤及び炎症抑制剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本直樹
  • 学会等名: 北陸ライフサイエンスクラスター推進協議会ポスターセッション
  • 発表場所: 金沢都ホテル
  • 年月日: 2017-02-15
• [学会発表] Funiculosin variants and their synthetic derivatives are novel agonists for murine and human TLR4/MD-2 complex: Potential reagents for developing vaccine adjuvants (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Okamoto N, Takatsu K
  • 学会等名: Basel Life 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 新規TLRリガンドを活用した自然免疫増強剤及び炎症抑制剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本直樹
  • 学会等名: 北陸ライフサイエンスクラスター最終成果報告会
• [学会発表] 免疫難病の治療を目指した天然薬物シーズによる創薬開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙津聖志, 長井良憲, 岡本直樹
  • 学会等名: 北陸技術交流テクノフェア2016
  • 発表場所: 福井県産業会館
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] Toll様受容体7を標的とした自己免疫病治療薬の創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本直樹
  • 学会等名: 第43回研究会フォーラム富山「創薬」
  • 発表場所: ホテルグランテラス富山
  • 年月日: 2016-05-12
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学） 免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [産業財産権] トール様受容体7またはトール様受容体9の活性化阻害剤 (2016)
  • 発明者名: 髙津聖志, 長井良憲, 岡本直樹, 小林雄一, 藤下繁人
  • 権利者名: 髙津聖志, 長井良憲, 岡本直樹, 小林雄一, 藤下繁人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-09-16
  • 外国