mTORシグナル制御による椎間板変性治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K20051
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 由留部 崇 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (10514648)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 椎間板変性 / mTOR / オートファジー / 脊椎 / 整形外科

研究成果の概要

本研究の目的は細胞内伝達機構であるmTORシグナル経路の制御が脊椎椎間板の変性疾患の予防・治療法となる可能性を検証することであった。ヒト椎間板細胞に対するRNA干渉を用いたシグナル制御因子の解析から、mTORC1の抑制が椎間板保護作用を来すことを明らかにした。次にmTORC1阻害剤が類似の椎間板保護作用を来すことを確認した。さらにRNA干渉を用いてオートファジーの特異的な阻害を行い、オートファジーのアポトーシス細胞死とセネッセンス細胞老化の抑止効果を明らかとした。本研究結果から、mTORシグナル経路とオートファジーの制御が椎間板変性の新たな細胞生物学的予防・治療法となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Selective interference of mTORC1/RAPTOR protects against human disc cellular apoptosis, senescence, and extracellular matrix catabolism with Akt and autophagy induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Miyazaki S, Kuroda R, Nishida K.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 25 号: 12 ページ: 2134-2146
  • DOI: 10.1016/j.joca.2017.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脊椎椎間板髄核におけるオートファジーの重要性とその誘導による椎間板変性予防の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、角谷賢一朗、前野耕一郎、黒田良祐、西田康太郎
  • 雑誌名: 中部日本整形外科災害外科学会雑誌 巻: 60(3) ページ: 547-548
  • NAID: 130006108244
• [雑誌論文] 椎間板では他の筋骨格系組織よりもオートファジーの関与が大きく、その活性は変性とともに減少する (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、平田裕亮、伊藤雅明、垣内裕司、寺嶋良樹、武岡由樹、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、黒田良佑、西田康太郎
  • 雑誌名: Journal of Spine Research 巻: 8 ページ: 106-111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 椎間板の微小環境－細胞代謝、オートファジーの観点から (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、角谷賢一朗、前野耕一郎、黒田良佑、西田康太郎
  • 雑誌名: 整形・災害外科 巻: 60 ページ: 279-285
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Involvement of autophagy in intervertebral disc degeneration and its contribution to cell homeostasis with the maintenance of notochordal phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Yurube T, Ito M, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kakutani K, Takada T, Kanda Y, Miyazaki S, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting, Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Temsirolimus is a candidate of the optimal mTOR inhibitor to protect human disc cells through AKT rather than autophagy induction (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Y, Yurube T, Takeoka Y, Ito M, Kanda Y, Kakutani K, Takada T, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting, Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement and roles of autophagy in maintaining notochordal cell homeostasis of the intervertebral disc nucleus pulposus (2017)
  • 著者名/発表者名: Yurube T, Ito M, Kakiuchi Y, Terashima Y, Takeoka Y, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Selective mTORC1 inhibition through RNA interference for Raptor is protective against human disc cellular apoptosis, senescence, and extracellular matrix degradation with Akt and autophagy induction (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Autophagy contributes to cell survival, anti-apoptosis, anti-senescence and extracellular matrix homeostasis in human disc nucleus pulposus cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Temsirolimus is a candidate of the optimal mTOR inhibitor in human intervertebral disc nucleus pulposus cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Y, Yurube T, Ito M, Takeoka Y, Terashima Y, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of autophagy through ATG5 knock down induces apoptosis and senescence in human intervertebral disc cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 8th Annual Meeting of the Cervical Spine Research Society Asia Pacific Section
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2017-03-09
  • 国際学会
• [学会発表] Temsirolimus is a candidate of the optimal mTOR inhibitor for protecting human intervertebral disc nucleus pulposus cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Y, Yurube T, Takeoka Y, Ito M, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 8th Annual Meeting of the Cervical Spine Research Society Asia Pacific Section
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2017-03-09
  • 国際学会
• [学会発表] mTORシグナル経路におけるRAPTORへの選択的な干渉はヒト椎間板細胞における細胞死，細胞老化と細胞外基質分解を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、垣内裕司、武岡由樹、黒田良佑、西田康太郎
  • 学会等名: 第30回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-03
• [学会発表] 椎間板髄核におけるオートファジーの重要性とその脊索表現型保持への関与の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、垣内裕司、寺嶋良樹、武岡由樹、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] ATG5のノックダウンによるオートファジーの抑制はヒト椎間板細胞のアポトーシスとセネッセンスを誘導し、細胞数を減少させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅明、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、垣内裕司、武岡由樹、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] ヒト椎間板髄核臍傍におけるmTOR阻害薬の細胞死、細胞老化、細胞外基質分解抑止効果の比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 垣内裕司、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、伊藤雅明、武岡由樹、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会
• [学会発表] Involvement of autophagy in intervertebral disc degeneration and its possible contribution to the maintenance of notochordal cell homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yurube T, Hirata H, Ito M, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Miyazaki S, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting, International Society for the Study of the Lumbar Spine
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of autophagy through ATG5 knock down induces apoptosis and senescence in human intervertebral disc cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting, International Society for the Study of the Lumbar Spine
  • 国際学会
• [学会発表] Temsirolimus is a candidate of the optimal mTOR inhibitor for protecting human intervertebral disc nucleus pulposus cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Y, Yurube T, Takeoka Y, Ito M, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Terashima Y, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting, International Society for the Study of the Lumbar Spine
  • 国際学会
• [学会発表] mTORC1阻害薬テムシロリムスはヒト椎間板髄核細胞において細胞死、細胞老化、細胞外基質分解を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 垣内裕司、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、伊藤雅明、武岡由樹、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第36回運動器移植再生医学研究会
• [学会発表] 脊椎椎間板変性へのオートファジーの関与とその脊索由来細胞における恒常性維持機構の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、寺嶋良樹、垣内裕司、武岡由樹、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、土井田稔、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] オートファジーの抑制はヒト椎間板細胞においてアポトーシス、セネッセンスを誘導し、細胞数を減少させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅明、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、垣内裕司、武岡由樹、土井田稔、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] ｍTORC1阻害薬テムシロリスムはヒト椎間板髄核細胞において細胞死、細胞老化、細胞外基質分解を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 垣内裕司、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、寺嶋良樹、伊藤雅明、武岡由樹、土井田稔、黒田良祐、西田康太郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] Involvement of autophagy in intervertebral disc degeneration and its contribution to cell survival with the maintenance of notochordal phenotype (2017)
  • 著者名/発表者名: Yurube T, Hirata H, Ito M, Terashima Y, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Kakutani K, Takada T, Miyazaki S, Kuroda R, Nishida K
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting, Cervical Spine Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] 脊椎椎間板髄核では他の筋骨格・神経組織よりもオートファジーの関与が大きく、変性が進行するとその活性は減少する (2016)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、平田裕亮、伊藤雅明、垣内裕司、寺嶋良樹、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、黒坂昌弘、西田康太郎
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 椎間板変性モデルについて (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田康太郎、由留部崇、高田徹、角谷賢一朗、前野耕一郎、伊藤雅明、寺嶋良樹、垣内裕司、武岡由樹
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] mTORシグナル経路への選択的な干渉はオートファジーとAktの活性化を誘導し、ヒト椎間板細胞における細胞死、細胞老化と細胞外基質分解を抑制する：椎間板遺伝子治療の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅明、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、宮崎真吾、寺嶋良樹、垣内裕司、黒坂昌弘、西田康太郎
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 脊椎椎間板髄核におけるオートファジーの重要性とその誘導による椎間板変性予防の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、伊藤雅明、角谷賢一朗、前野耕一郎、黒田良佑、西田康太郎
  • 学会等名: 第127回中部日本整形外科災害外科学会学術集会
  • 発表場所: まつもと市民芸術館・ホテルブエナビスタ（長野県松本市）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] Intervertebral disc nucleus pulposus has intensive involvement of autophagy compared to other musculoskeletal tissues and its degeneration is linked with decreased autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yurube T, Hirata H, Ito M, Kakiuchi Y, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Miyazaki S, Terashima Y, Kurosaka M, Nishida K
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the International Society for the Study of the Lumbar Spine (Spineweek 2016)
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2016-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Selective interference of mTOR signaling is protective against human disc cellular apoptosis, senescence, and extracellular matrix degradation with autophagy induction (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Yurube T, Kakutani K, Maeno K, Takada T, Miyazaki S, Terashima Y, Kakiuchi Y, Kurosaka M, Nishida K
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the International Society for the Study of the Lumbar Spine (Spineweek 2016)
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2016-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] 椎間板では他の筋骨格系組織よりもオートファジーの関与が大きく、その活性は変性とともに減少する：オートファジー制御による椎間板変性予防の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 由留部崇、平田裕亮、伊藤雅明、垣内裕司、角谷賢一朗、前野耕一郎、宮崎真吾、寺嶋良樹、黒坂昌弘、西田康太郎
  • 学会等名: 第45回日本脊椎脊髄病学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] mTORシグナル経路への選択的な干渉はオートファジーとAktの活性化を誘導し、ヒト椎間板細胞における細胞死、老化と細胞外基質分解を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雅明、由留部崇、角谷賢一朗、前野耕一郎、高田徹、宮崎真吾、寺嶋良樹、垣内裕司、黒坂昌弘、西田康太郎
  • 学会等名: 第45回日本脊椎脊髄病学会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-04-14