アストロサイトを侵すタウオパチー：タウの病理多様性とアストロサイト多様性の関係

• 研究課題/領域番号: 17H03554
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (90206839)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167) ; 加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496) ; 田中 英智 新潟大学, 脳研究所, 特別研究員 (80612225) ; 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: タウオパチー / アストロサイト / 4-リピートタウ / 進行性核上性麻痺 / 皮質基底核変性症 / globular glial tauopathy / ４-リピートタウ / Globular glial tauopathy

研究成果の概要

本研究では、4-リピートタウオパチーであるPSPとCBDにおける病的アストロサイトの分子生物学的特性を解明するとともに、アストロサイトに特徴のあるタウの蓄積を示す新たな疾患群の有無を検討した。前者については、細胞範囲の選択的・的確な同定と良質なサンプル調整が困難であり、中途、断念せざるを得なかった。後者については、globular glial tauopathy (GGT)の6例を同定し、病理学的に明確にII型 (n=3)、III型 (n=3)に分類可能であること、両者間においてアストロサイト内タウ蓄積の過程に相違のあること、一方で、蓄積タウの生化学的性状はPSPに類似していることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は神経変性疾患の病的蛋白のひとつであるタウを扱ったものある。今日、世界的にもPSPやCBDの臨床診断の確立、その病理学的研究の推進が望まれている。我々は、PSPやCBDの研究と併せ、世界に先駆けて、アストロサイト胞体内に4-リピートタウの蓄積を特徴とする新たな疾患の存在を報告してきた。今回、それらの症例も含め、globular glial tauopathyの6例 (Type II、3例；Type III：3例）の病理学、生化学、そしてタウ遺伝子の解析を行なった。本邦では、高齢・超高齢化社会の克服はまさにこれからという時代、認知症・運動障害に関わる神経変性疾患研究の重要性は言を俟たない。

研究成果

• [雑誌論文] Morphological characterization of glial and neuronal tau pathology in globular glial tauopathy (Types II and III) (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Toyoshima Y, Kawakatsu S, Kobayashi R, Yokota O, Terada S, Kuroda S, Miura T, Higuchi Y, Otsu H, Sanpei K, Otani K, Ikeuchi T, Onodera O, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 46 ページ: 344-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyotrophic lateral sclerosis with pallidonigroluysian degeneration: a clinicopathological study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Shimizu H, Ohta K, Idezuka J, Tanaka H, Kondo H, Nakajima T, Takahashi H, Akazawa K, Onodera O, Kakita A
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 87 号: 2 ページ: 302-312
  • DOI: 10.1002/ana.25652
  • 査読あり
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症の神経病理学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊島靖子, 高橋 均
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 30 ページ: 1080-1088
• [雑誌論文] Globular glial tauopathy Type II: Clinicopathological study of two autopsy cases (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hidetomo、Kawakatsu Shinobu、Toyoshima Yasuko、Miura Takeshi、Mezaki Naomi、Mano Atsushi、Sanpei Kazuhiro、Kobayashi Ryota、Hayashi Hiroshi、Otani Koichi、Ikeuchi Takeshi、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi、Takahashi Hitoshi
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 号: 2 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1111/neup.12532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Globular glial tauopathy の神経病理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 英智, 豊島 靖子, 柿田 明美
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 88 ページ: 477-482
• [雑誌論文] Multisite Assessment of Aging-Related Tau Astrogliopathy (ARTAG). (2017)
  • 著者名/発表者名: Kovacs GG, Bigio EH, Budka H, Dickson DW, Ferrer I, Forrest SL, Gelpi E, Gentleman SM, Giaccone G, Grinberg LT, Halliday GM, Hatanpaa KJ, Hof PR, Hofer M, Ironside JW, King A, Kofler J, Kril JJ, Love S, Mackenzie IR, Mao Q, Matej R, McLean C, Munoz DG, Murray ME, Takahashi H, et al
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 76 号: 7 ページ: 605-619
  • DOI: 10.1093/jnen/nlx041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PLA2G6 accumulates in Lewy bodies in PARK14 and idiopathic Parkinson's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 645 ページ: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.027
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of mitochondrial protein PDHA1 in Lewy body disease and PARK14. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 489 号: 4 ページ: 439-444
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial amyotrophic lateral sclerosis with an I104F mutation in the SOD1 gene: multisystem degeneration with neurofilamentous aggregates and SOD1 inclusions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Shimizu H, Shiga A, Tanaka M, Onodera O, Kakita A, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 37 号: 1 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1111/neup.12324
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GPNMB ameliorates mutant TDP-43-induced motor neuron cell death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahara Y, Shimazawa M, Ohuchi K, Ito J, Takahashi H, Tsuruma K, Kakita A, Hara H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 95 号: 8 ページ: 1647-1665
  • DOI: 10.1002/jnr.23999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sushi repeat-containing protein 1: a novel disease-associated molecule in cerebral amyloid angiopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Ueda M, Tasaki M, Takeshima A, Nagatoshi A, Masuda T, Misumi Y, Kosaka T, Nomura T, Mizukami M, Matsumoto S, Yamashita T, Takahashi H, Kakita A, Ando Y.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 134 号: 4 ページ: 605-617
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1720-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行性核上性麻痺の排尿障害：橋被蓋corticotropin-releasing factor 陽性細胞の脱落の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊島靖子, 井樋慶一, 田中英智, 齋藤理恵, 清水 宏, 芝崎 保, 大原慎司, 高橋 均, 柿田明美
  • 学会等名: 日本神経病理学会
• [学会発表] Morphological features of neuronal and glial tau pathology in GGT (Types II and III) (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Toyoshima Y, Kawakatsu S, Miura T, Ikeuchi T, Onodera O, Takahashi H, Kakita A
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] “CORRECT” for introducing nucleotide substitution with CRISPR/Cas9 system in MAPT gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Koyama A, Shiga A, Yokoseki A, Onodera O
  • 学会等名: The 23rd World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] “CORRECT” for introducing nucleotide substitution with CRISPR/Cas9 system in MAPT gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Koyama A, Shiga A, Yokoseki A, Onodera O
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Cerebral TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: The 10th Congress of Asia Pacific International Academy of Pathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 進行性核上性麻痺：短期経過剖検例の病理組織学的検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 張 路, 豊島靖子, 柿田明美, 小野寺 理, 高橋 均
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会
• [学会発表] Pick 病のアストロサイトには脱アミド化 4 リピートタウが蓄積する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中英智, 豊島靖子, 他田真理, 清水 宏, 高橋 均, 柿田明美
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会