免疫調節薬IMiDsにおける作用機構の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 17H04213
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 准教授 (30533179)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: サリドマイド / セレブロン / ユビキチン / PROTACs / CRBN / IMiDs / ネオ基質 / タンパク質分解 / ケミカルバイオロジー / 骨髄腫

研究成果の概要

本研究では免疫調節薬(IMiDs)の作用機構の分子基盤を解明することを目的とし、ユビキチンリガーゼとして機能するIMiDsの標的因子CRBNの新たな基質候補であるS1および非基質であるX1の解析を行った。研究期間を通して、S1が実際にCRBNのネオ基質であることを生化学的な実験により明らかにし、またS1がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫や血管新生といった多発性骨髄腫以外の現象にも関わっていることを新たに発見した。X1についても検証を行い、X1におけるCRBN結合領域を明らかにした。またさらにCRBNのネオ基質をいくつか明らかにし、その機能を解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫調節薬(IMiDs)は現在、多発性骨髄腫などの優れた治療薬として世界的にも脚光を浴びているが、その分子基盤について不明な点が多かった。今回、研究代表者によりIMiDsの標的であるCRBNのさらに下流に位置するS1および他の基質の実態が明らかになった。S1はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫や血管新生などにも関わることが判明し、IMiDsのさらなる適応拡大に貢献できる成果をあげられたといえる。

研究成果

• [国際共同研究] ミラノ大学(イタリア)
• [国際共同研究] セルジーン社/カリフォルニア大学ロサンゼルス校(米国)
• [国際共同研究] 米国セルジーン社(米国)
• [国際共同研究] Celgene Corporation(米国)
• [雑誌論文] Genome-wide screening reveals a role for subcellular localization of CRBN in the anti-myeloma activity of pomalidomide (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateno Shumpei、Iida Midori、Fujii Satoshi、Suwa Tetsufumi、Katayama Miki、Tokuyama Haruka、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Sakamoto Satoshi、Handa Hiroshi、Yamaguchi Yuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4012-4012
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61027-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Asatsuma-Okumura Tomoko、Ando Hideki、De Simone Marco、Yamamoto Junichi、Sato Tomomi、Shimizu Nobuyuki、Asakawa Kazuhide、Yamaguchi Yuki、Ito Takumi、Guerrini Luisa、Handa Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 11 ページ: 1077-1084
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0366-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cereblon Control of Zebrafish Brain Size by Regulation of Neural Stem Cell Proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Ando, Tomomi Sato, Takumi Ito, Junichi Yamamoto, Satoshi Sakamoto, Nobuhiro Nitta, Tomoko Asatsuma-Okumura, Nobuyuki Shimizu, Ryota Mizushima, Ichio Aoki, Takeshi Imai, Yuki Yamaguchi, Arnold J Berk, and Hiroshi Handa
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 95-108
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cereblon-based drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Asatsuma-Okumura Tomoko、Ito Takumi、Handa Hiroshi
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 202 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1. Kimura, A., Kitajima, M., Nishida, K., Serada, S., Fujimoto, M., Naka, T., Fuji-Kuriyama, Y., Ito, T., Handa, H., Tanaka, T, Yoshimura, A., Suzuki, H.
  • 雑誌名: Journal of experimental medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2197-2200
  • DOI: 10.1084/jem.20172024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis of thalidomide enantiomer binding to cereblon. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Itoh, T., Liu, S., Ando, H., Sakamoto, S., Yamaguchi, Y., Tokunaga, E., Shibata, N., Handa, H. and Hakoshima, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1294-1294
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19202-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] セレブロンを標的とする薬剤の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水
  • 学会等名: バイオインタラクション研究会 第６回ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 新規セレブロンモジュレーターの分子機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、半田宏
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
• [学会発表] セレブロンモジュレーターによるユビキチンリガーゼ制御工学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、 半田宏
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Ligand-directed degradation of GSPT1 by a novel cereblon modulator drives potent antitumor effects (2017)
  • 著者名/発表者名: Matyskiela M, Lu G, Ito T, Pagarigan B, Lu CC, Miller K, Fang W, Wang NY, Nguyen D, Houston J, Carmel G, Tran T, Riley M, Nosaka L, Lander G, Gaidarova S, Xu S, Ruchelman A, Handa H, Carmichale J, Daniel TO, Cathers BE, Lopez-Girona A and Chamberlain P
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
• [備考] サリドマイドが手足や耳に奇形を引き起こすメカニズムを解明 ― 安全なサリドマイド系新薬の開発へ ―
  • URL: https://www.tokyo-med.ac.jp/news/media/docs/20191008pressrelease.pdf
• [備考] サリドマイドの標的タンパク質セレブロンが脳の神経幹細胞の増殖 を制御することを解明
  • URL: https://www.tokyo-med.ac.jp/news/media/docs/20190513pressrelease.pdf