核膜孔タンパク質とクロマチン相互作用による大腸がんの病態解明

• 研究課題/領域番号: 17K08655
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: WONG W・R 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (30464035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 核膜孔 / クロマチン / 核膜孔複合体 / 大腸がん

研究成果の概要

細胞核は、核膜と呼ばれる二重膜に覆われている。タンパク質やmRNAといった核内外の物質の能動的なやりとりには、核膜にある唯一のゲートである核膜孔が使用されている。核膜孔は核膜孔複合体（Nuclear Pore Complex: NPC）から成り立っており、その複合体は約30種類のNPCタンパク質（ヌクレオポリン）により構成されている。
本研究課題では、大腸がん進行におけるNPCクロマチンの関係性の病理学的メカニズムを探求することを目的とし、ヌクレオポリンとクロマチン相互作用による大腸がんの病態解明を試み、実施期間中、ヌクレオポリンのがん病態における役割について明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸がんは日本において死亡率第二位のがんであり、早期診断法や新規治療法の開発が早急に必要ながんの一つである。これら新規診断・治療法の開発を行うためには、大腸がん発生・進展メカニズムを知ることが重要である。この研究の成果は、がん細胞における遺伝子ゲーティングと遺伝子発現における核膜孔タンパク質の役割の理解への大きな飛躍をもたらし、得られた知見は核を標的としたナノドラッグデリバリーシステムといった治療法への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Karyopherin-β1 Regulates Radioresistance and Radiation-Increased Programmed Death-Ligand 1 Expression in Human Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Yoshino H, Nakagawa Y, Shimizume R, Nitta K, Sato Y, Sato M, Wong RW, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 908-908
  • DOI: 10.3390/cancers12040908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory and mitogenic signals drive interleukin 23 subunit alpha (IL23A) secretion independent of IL12B in intestinal epithelial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lim KS, Yong ZWE, Wang H, Tan TZ, Huang RY, Yamamoto D, Inaki N, Hazawa M, Wong RW, Oshima H, Oshima M, Ito Y, Voon DC.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 未定 号: 19 ページ: 6387-6400
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012943
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleoporin TPR (translocated promoter region, nulear basket protein) upregulation alters MTOR-HSF1 trails and suppresses autophagy induction in ependymoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dewi FRP, Jiapear S, Kobayashi A, Hazawa M, Ikliptikawati DK, Hartono, Sabit H, Nakada M, Wong RW
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 24 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1741318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-specific alteration of karyopherin-α subtype establishes feed-forward oncogenic signaling in head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hazawa Masaharu、Sakai Kie、Kobayashi Akiko、Yoshino Hironori、Iga Yoshihiro、Iwashima Yuki、Lim Kee Sing、Chih-Cheng Voon Dominic、Jiang Yan-Yi、Horike Shin-ichi、Lin De-Chen、Wong Richard W.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 10 ページ: 2212-2223
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1137-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleoporin Nup58 Localizes to centrosomes and mid-bodies during mitosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hartono, Hazawa M, Lim KS, Dewi FRP, Kobayashi A, Wong RW
  • 雑誌名: Cell Division 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13008-019-0050-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Visualization of Avian Influenza H5N1 Hemagglutinin Precursor and its Conformational Change by High-Speed Atomic Force Microscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Lim SK, Mohamed MS, Wang H, Hartono, Hazawa M, Kobayashi A, Voon DC, Kodera N, Ando T and Wong RW
  • 雑誌名: BBA - General Subjects 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 129313-129313
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting nucleoporin POM121-importin β axis in prostate cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lim SK and Wong RW
  • 雑誌名: Cell Chem. Biol. 巻: 25(9) 号: 9 ページ: 1056-1058
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase-3β for sustaining mitosis via translocated promoter region (TPR)-dynein interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Dewi FRP, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T and Wong RW
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(17) ページ: 13337-13352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rock-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport and cell fate of squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Lin D, Kobayashi A, Jiang YY, Dewi FRP, Mohamed MS, Hartono H, Nakada S, Meguro-Horike M, Horike S, Koeffler H and Wong RW
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 73-88
  • DOI: 10.15252/embr.201744523
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Speed Atomic Force Microscopy Reveals Loss of Nuclear Pore Resilience as a Dying Code in Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kobayashi A, Taoka A, Watanabe-Nakayama T, Kikuchi Y, Hazawa M, Minamoto T, Fukumori Y, Kodera N, Uchihashi T, Ando T, Wong RW
  • 雑誌名: ACS Nano. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 5567-5578
  • DOI: 10.1021/acsnano.7b00906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZNF750 is a lineage-specific tumor suppressor in squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Lin D, Handral H, Xu L, Chen Y, Jiang YY, Thippeswamy A, Ding LW, Meng X, Sharma A, Samuel S, Movahednia M, Wong RW, Yang H, Tong C, and Koeffler H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(16) 号: 16 ページ: 2243-2254
  • DOI: 10.1038/onc.2016.377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NUP88 は Nbs1 の核内局在を調節し、相同組み換え修復を活性化する。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊賀祥紘、岩嶋由紀、小林亜紀子、安田武嗣、源利成、羽澤勝治、Richard Wong
  • 学会等名: 令和元年度若手放射線生物学研究会専門研究会
• [学会発表] 病態特異的Karyopherinの発現異常はOncogenicシグナル伝達を確立する (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽澤 勝治、ウォング リチャード
  • 学会等名: 第78回癌学会学術総会
• [学会発表] 核膜孔複合体によるゲノム配置規制を介した転写活性機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽澤勝治、岩嶋由紀、小林亜紀子、Richard Wong
  • 学会等名: 第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [学会発表] The nuclear pore complex: nanomachine as gatekeeper of molecular transport across nuclear membranes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: The 2nd NanoLSI International Symposium - Towards Establishment of New Research Field: Nanoprobe Life Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy visualization of the spatiotemporal dynamics of the nuclear nanomachine- the nuclear pore complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 第18回日本蛋白質科学会年会(ワークショップ)
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular imaging of spatiotemporal structural dynamics of the Nuclear Pore Complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 新学術領域研究「動的構造生命」班会議
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear Pore Complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: Research Center for Advance Science & Technology Seminar, The University of Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Disease-specific alteration of karyopherin-alpha subtypes establishes feedforward oncogenic signaling in squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Sakai K, Kobayashi A, Wong RW.
  • 学会等名: THE 2018 ASCB | EMBO MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear transport system caused by disease-specific Karyopherin alternation (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Hazawa M, Kobayashi A, Wong RW.
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 70th JSCB and 51st JSDB
• [学会発表] Visualization spatiotemporal dynamics of RNA export factor RAE1 and RNAs complex by nanoscopic imaging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Kodera N, Morikawa K, Wong RW.
  • 学会等名: The 1st WPI NanoLSI site visit
  • 国際学会
• [学会発表] The role of nucleoporin NUP58 during division (2018)
  • 著者名/発表者名: Hartono H, Hazawa M, Dewi F, Kobayashi A, Mohamed MS, Wong RW.
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 70th JSCB and 51st JSDB
• [学会発表] An oncogenic role of Tpr in Ependymoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Jiapaer S, Hazawa M, Sabit H, Kobayashi A, Hartono H, Nakada M, Wong RW
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 70th JSCB and 51st JSDB
• [学会発表] 上衣腫におけるヌクレオポリン構成分子Tprはオートファジー誘導細胞死抑制因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 淑瑠ヘムラサビット、Jiapaer S, 玉井翔、Dewi F, 羽澤勝治、小林亜紀子、Wong RW, 中田光俊
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍病理学会
• [学会発表] 高速原子間力顕微鏡(HS-AFM)によるRNA輸送因子(RAE1)とRNAの動態観察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森川亮志、古寺哲幸、小林亜紀子、Richard W. Wong
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Cisplatin-Induced Plasmid DNA Conformations Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanbo Wang, Mahmoud Shaaban Mohamed, Kee Siang Lim, Hiroki Konnno, Takahiro Nakayama, Noriyuki Kodera, Richard W. Wong
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] DNA損傷応答における核膜孔複合体の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊賀 祥紘、羽澤 勝治、Richard W. Wong
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] THE SPATIOTEMPORAL DYNAMICS OF NUCLEOPORIN NUP58 DURING CELL DIVISION (2018)
  • 著者名/発表者名: Hartono Hartono, Masaharu Hazawa, Firli Rahmah Primula Dewi, Akiko Kobayashi, Mahmoud Shaaban Mohamed, Lim Kee Siang, Richard W. Wong
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Spatiotemporal dynamics of the nuclear nanomachine-the nuclear pore complex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: The 1st NanoLSI International Symposium - Towards Establishment of New Research Field: Nanoprobe Life Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identifying nanoscopic spider cobweb features of native nuclear pores in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: International Symposium on Atomic Force Microscopy at Solid-Liquid Interfaces
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular imaging of protein structure and traffic dynamics between cytoplasm and nucleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: The 3rd WPI NanoLSI Transdisciplinary Research Promotion Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear pore architecture and dynamics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 京都大学大学院工学研究科分子工学専攻生体分子機能化学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 動的核膜孔複合体の構造と機能と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 金沢大学・北陸先端科学技術大学院大学融合科学共同専攻第２回共同ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Structure, dynamics and function of nuclear pore complexes (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 革新的統合バイオ研究コア ワークショップ-多様な生命現象数理モデル研究
  • 招待講演
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy visualization of the nuclear pores dynamics in colon cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] 核膜孔複合体蛋白群の動的構造と機能と病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: Richard Wong
  • 学会等名: 金沢大学・北陸先端科学技術大学院大学融合科学共同専攻第1回共同ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] ROCK-dependent phosphorylation of NUP62 regulates p63 nuclear transport in squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Kobayashi A, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear Pore Selective Barrier Dynamics as Revealed by HigSpeed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase3 for sustaining mitosis via translocated promotor region (Tpr)‐dynein interaction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T, Wong RW
  • 学会等名: The 2017 ASCB | EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear Pore Complex Dynamics Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: International Symposium on Atomic Force Microscopy at Solid-Liquid Interfaces
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of Nuclear Pore Selective Barrier Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy in Colorectal Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生物物理学会第55回年会
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy visualization of the nuclear pores dynamics in colon cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] 皮膚組織幹細胞におけるNup153 の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原涼太，小林亜紀子，Wong RW，羽澤勝治
  • 学会等名: 第69回細胞生物学会大会
• [学会発表] Mitotic crosstalks between translocated promoter region (Tpr) and Aurora A are key determinants of Ependymoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Kobayashi A, Sabit H, Douwaki T, Dong Y, Hazawa M, Hartono, Shabierjiang J, Nakada M, Wong RW
  • 学会等名: 第69回細胞生物学会大会
• [学会発表] Dynamics and Behavior of Cancer Nuclear Pore Complexes as Revealed by High-Speed Atomic Force Microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed MS, Kikuchi Y, Watanabe-Nakayama T, Taoka A, Kobayashi A, Hazawa M, Kodera N, Uchihashi T, Minamoto T, Fukumori Y, Ando T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第35回大会
• [学会発表] Colorectal cancer cells require glycogen synthase kinase-3β for Sustaining mitosis via translocated promoter region(Tpr)-dynein interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Dewi F, Domoto T, Hazawa M, Kobayashi A, Douwaki T, Minamoto T, Wong RW
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第35回大会
• [図書] Nuclear Pore Complexes in Genome Organization, Function and Maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Herausgegeben von D'Angelo, Maximiliano ( References10: Richard Wong)
  • 出版者: Springer International Publishing
  • ISBN: 9783319716121
• [備考] 分子ナノゲート核膜孔複合体分子が細胞の運命を決定する仕組みを解明
  • URL: https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/achievements/achievements-955/
• [備考] 世界最速の原子間力顕微鏡を用いて大腸がん細胞核核膜孔の動きの撮影に世界で初めて成功！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/47455
• [産業財産権] 「高速原子間力顕微鏡による細胞小器官の観察のための試料調製方法」 (2017)
  • 発明者名: ウォングウィンチェンリチャード 他
  • 権利者名: ウォングウィンチェンリチャード 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-223106
  • 出願年月日: 2017