膵癌細胞におけるPD-L1発現と腫瘍幹細胞性・上皮間葉転換による悪性形質の解析

• 研究課題/領域番号: 17K08706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2019-2020); 愛知医科大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 稲熊 真悟 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 実験病態病理学教授 (80410786)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: CD274 / 膵臓癌 / 大腸癌 / CD70 / 癌間質 / 浸潤 / 細胞増殖 / PD-L1 / 悪性形質 / ヘッジホッグ

研究成果の概要

膵臓癌のみならず、大腸癌細胞株におけるPD-L1高発現分画が、高い浸潤遊走能、細胞分裂能を有することを見出し、同分画において、特異的発現を示す遺伝子群を抽出した。その中で、幹細胞性、上皮間葉転換に関連すると思われる遺伝子群の発現を誘導・低減させるレンチウイルスを作成し、膵臓癌・大腸癌細胞株に感染させ、その表現型の変化をin vitroの実験系を用いて観察している。
腫瘍組織アレイを用いた発現解析を行い、PD-L1陽性大腸癌の病理学的特徴を同定するとともに、大腸癌細胞におけるCD47、PHH3、PBK発現、および大腸癌間質線維芽細胞におけるCD70発現が患者の予後を規定することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、様々な固形腫瘍において、PD-1/PD-L1シグナルを標的とした分子標的治療薬が用いられているものの、単剤では腫瘍の治癒には至っておらず、他の分子標的治療薬との併用療法の重要性が示唆されている。本研究において、膵臓癌、および大腸癌におけるPD-L1高発現分画が高い悪性度を有していること、また、その分画において特異的に発現する遺伝子群を同定したことで、それらの遺伝子が新規併用療法の標的となる可能性を有していると考えられた。
また、腫瘍組織アレイを用いた発現解析より同定された予後因子群に関しても、今後、それらの分子メカニズムを解析することで、新たな治療標的となりうると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute/NIH(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] Medical University of Gdansk/Nat. Tuber. and Lung Dis. Res. Inst./Maria Sklodowska-Curie Memorial Inst.(ポーランド)
• [国際共同研究] Otto-von-Guericke University Magdeburg(ドイツ)
• [国際共同研究] National Institutes of Health/National Cancer Institute/Laboratory of Pathology(米国)
• [国際共同研究] National Institutes of Health/National Cancer Institute/Laboratory of Pathology(米国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] High phospho-histone H3 expression uniquely predicts favorable survival among four markers of cellular proliferation in colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koshino A, Inoue S, Sugimura-Nagata A, Nishiyama T, Murakami H, Ito H, Riku M, Inoko A, Ebi M, Ogasawara N, Tsuzuki T, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: - 号: 5 ページ: 2690-2690
  • DOI: 10.1111/pin.13084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PBK expression predicts favorable survival in colorectal cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagano-Matsuo A, Inoue S, Koshino A, Ota A, Nakao K, Komura M, Kato H, Naiki-Ito A, Watanabe K, Nagayasu Y, Hosokawa Y, Takiguchi S, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S, Takahashi S
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 2 ページ: 277-284
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03062-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and Prognostic Significance of CD47-SIRPA Macrophage Checkpoint Molecules in Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimura-Nagata A, Koshino A, Inoue S, Matsuo-Nagano A, Komura M, Riku M, Ito H, Inoko A, Murakami H, Ebi M, Ogasawara N, Tsuzuki T, Takahashi S, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 22 号: 5 ページ: 2690-2690
  • DOI: 10.3390/ijms22052690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal Adenocarcinomas Harboring ALK Fusion Genes: A Clinicopathologic and Molecular Genetic Study of 12 Cases and Review of the Literature. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lasota J, Inaguma S, Izycka-Swieszewska E, Kaczorowski M, Kolos M, Kopczynski J, Michal M, Milione M, Okon K, Peksa R, Pyzlak M, Rys J, Waloszczyk P, Wejman J, Miettinen M.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 44(9) 号: 9 ページ: 1224-1234
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001512
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diffuse mesothelin expression leads to worse prognosis through enhanced cellular proliferation in colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Tsunoda T, Riku M, Ito H, Inoko A, Murakami H, Ebi M, Ogasawara N, Pastan I, Kasugai K, Kasai K, Ikeda H, Inaguma S.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 19(3) ページ: 1741-1750
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD70 expression correlates with a worse prognosis in malignant pleural mesothelioma patients via immune evasion and enhanced invasiveness. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inaguma S, Lasota J, Czapiewski P, Langfort R, Rys J, Szpor J, Waloszczyk P, Okon; K, Biernat W, Schrump DS, Hassan R, Kasai K, Miettinen M, Ikeda H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 250(2) 号: 2 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1002/path.5361
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Colonic Adenocarcinomas Harboring NTRK Fusion Genes: A Clinicopathologic and Molecular Genetic Study of 16 Cases and Review of the Literature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lasota J, Chlopek M, Lamoureux J, Christiansen J, Kowalik A, Wasag B, Felisiak-Golabek A, Agaimy A, Biernat W, Canzonieri V, Centonze G, Chmielik E, Daum O, Dubova M, Dziuba I, Goertz S, Gozdz S, Guttmejer-Nasierowska A, Haglund C, Halon A, Hartmann A, Inaguma S, Miettinen M et. al.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 44(2) 号: 2 ページ: 162-173
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD70 expression in tumor-associated fibroblasts predicts worse survival in colorectal cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Satoshi、Ito Hideaki、Tsunoda Takumi、Murakami Hideki、Ebi Masahide、Ogasawara Naotaka、Kasugai Kunio、Kasai Kenji、Ikeda Hiroshi、Inaguma Shingo
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 000 号: 4 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02565-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histopathological and genotypic characterization of metastatic colorectal carcinoma with PD-L1 (CD274)-expression: Possible roles of tumour micro environmental factors for CD274 expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inaguma S., Lasota J., Felisiak-Golabek A., Kowalik A., Wang Z., Zieba S., Kalisz J., Ikeda H., Miettinen M.
  • 雑誌名: J Pathol Clin Res. 巻: 3(4) 号: 4 ページ: 268-278
  • DOI: 10.1002/cjp2.81
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD70分子はMET-ERK経路の活性化、腫瘍細胞の免疫逃避亢進により悪性胸膜中皮腫患者の予後を悪化させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲熊真悟、Jerzy Lasota, 池田 洋、笠井謙次、Markku Miettinen、高橋 智
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] Inaguma S., Inoue S., Ito H., Tsunoda T., Murakami H., Kasugai K., Kasai K., Ikeda H. (2019)
  • 著者名/発表者名: Expression analysis of CD70, CD27 and FOXP3 with an evaluation of their prognostic values in colorectal cancer.
  • 学会等名: United States and Canadian Academy of Pathology
  • 国際学会
• [学会発表] CD70 upregulates migration and invasion of malignant pleural mesothelioma cells through ERK pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inaguma S., Lasota J., Tsunoda T., Ito H., Murakami H., Kasai K., Miettinen M., Ikeda H.
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] CD70 expression in tumor-associated fibroblasts predicts worse survival in colorectal cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue S., Ito H., Tsunoda T., Murakami H., Ebi M., Ogasawara N., Kasugai K., Kasai K., Ikeda H., Inaguma S.
  • 学会等名: 日本病理学会