ウェルナー症候群の解析に基づくサルコペニア発症の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09292
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 河村 治清 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70527902)
• 研究分担者: 竹本 稔 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (60447307) ; 前澤 善朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 早老症 / サルコペニア / iPS細胞 / Werner症候群 / ウェルナー症候群 / WRN遺伝子 / 皮膚潰瘍 / 老化

研究成果の概要

Werner症候群（以下、WS）は、30歳台以降に白髪、脱毛、白内障や皮膚萎縮、糖尿病や動脈硬化などの老化徴候を早発し、心筋梗塞や癌を好発する遺伝性早老症である。WS患者は高頻度に強いサルコペニアを呈するため、本研究では、WS患者におけるサルコペニアのメカニズム解明を行った。WS患者から直接採取した脂肪組織の間葉系幹細胞、ならびに、WS疾患特異的iPS細胞を樹立し、間葉系幹細胞に分化誘導を試みた。すると、WS由来間葉系幹細胞や、WS-iPSC由来間葉系幹細胞や脂肪分化細胞が早期老化徴候を呈することがわかった。加えて、筋肉細胞への分化を今後予定している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サルコペニアは高齢者において転倒骨折、寝たきりやQOL低下の強いリスクである。本研究はヒト早老症の解析からヒトのサルコペニアの病態解明や治療開発に役立つ知見を得たいと考えており、サルコペニアの新たな治療戦略や治療薬開発への基盤となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Aging(米国)
• [雑誌論文] A case of generalized lipodystrophy-associated progeroid syndrome treated by leptin replacement with short and long-term monitoring of the metabolic and endocrine profiles (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukaishi Takahiro、Minami Isao、Masuda Seizaburo、Miyachi Yasutaka、Tsujimoto Kazutaka、Izumiyama Hajime、Hashimoto Koshi、Yoshida Masayuki、Takahashi Sayako、Kashimada Kenichi、Morio Tomohiro、Kosaki Kenjiro、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro、Yoshimoto Takanobu、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 2 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0226
  • NAID: 130007802875
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD+ augmentation restores mitophagy and limits accelerated aging in Werner syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Fang EF, Hou Y, Lautrup S, Jensen MB, Yang B, SenGupta T, Caponio D, Khezri R, Demarest TG, Aman Y, Figueroa D, Kato H, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13172-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] R3hdml regulates satellite cell proliferation and differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kenichi、Furuichi Yasuro、Yamamoto Masashi、Takahashi Megumi、Akimoto Yoshihiro、Ishikawa Takahiro、Shimizu Takahiko、Fujimoto Masanori、Takada‐Watanabe Aki、Hayashi Aiko、Mita Yoshitaka、Manabe Yasuko、Fujii Nobuharu L、Ishibashi Ryoichi、Maezawa Yoshiro、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro、Takemoto Minoru
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.15252/embr.201947957
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: A prospective, multicentre, open‐label, blinded‐endpoint, randomized controlled study (PRIME‐V study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishibashi Ryoichi、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro、On Behalf of the PRIME‐V Study Group
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 21 号: 8 ページ: 1990-1995
  • DOI: 10.1111/dom.13750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 12 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/asn.2017121278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human glomerular transcriptome of diabetic kidneys: Can the podocyte cytoskeleton be a therapeutic target? (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 2 ページ: 224-226
  • DOI: 10.1111/jdi.12951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T, Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • 雑誌名: Mol Syndromol 巻: 9 号: 4 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-mediated acquired lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency: A case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi R, Takemoto M, Tsurutani Y, Kuroda M, Ogawa M, Wakabayashi H, Uesugi N, Nagata M, Imai N, Hattori A, Sakamoto K, Kitamoto T, Maezawa Y, Narita I, Hiroi S, Furuta A, Miida T, Yokote K
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 12 号: 4 ページ: 888-897
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECQ helicase disease and related progeroid syndromes: RECQ2018 meeting (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima J, Kato H, Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 173 ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.mad.2018.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-3 polyunsaturated fatty acids improve lipoprotein particle size and concentration in Japanese patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia:a pilot study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide K, Koshizaka M, Tokuyama H, Tokuyama T, Ishikawa T, Maezawa Y, Takemoto M, Yokote K
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 17 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0706-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Jun-ichi、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 245-245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Confirmation of Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M et al
  • 雑誌名: Molecular Syndromology 巻: 0 ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous glucose monitoring reveals hypoglycemia risk in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Takemoto M, Tokuyama Y, Saito T, Yokote K.
  • 雑誌名: J Diebetes Invest 巻: - 号: 1 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1111/jdi.12676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PROGEROID SYNDROME AS A HUMAN MODEL OF ACCELERATED AGING: FROM PATIENT REGISTRY TO INDUCIBLEPLURIPOTENT STEM CELLS (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Maezawa
  • 学会等名: the 11th IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] クリニカルアワー6 高齢者糖尿病治療の最前線 「高齢者糖尿病の包括的管理」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、越坂 理也、石川 耕、石橋 亮一、石川崇広、横手幸太郎
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢2型糖尿病患者の内臓脂肪に対するイプラグリフロジンの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、越坂 理也、石川 耕、石橋 亮一、石川崇広、横手幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 肥満外科手術後のリポ蛋白プロファイルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、林愛子、越坂理也、徳山宏丈、林秀樹、横手幸太郎
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 認知機能低下の予防、進行防止のための血糖コントロール (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] Symposium 3: Seeking for a common culprit of vascular complications in diabetes. Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Kidney, Heart and Blood Vessels in Health and Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] English Symposium 1 Topics in Atherosclerosis & Dyslipidemia (Basic) : Roles of The bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Maezawa Y, Horie T, Fujioka Y, Sakai J
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Cardiorenal Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 日中動脈硬化国際研究会
• [学会発表] ピオグリタゾンから安全にメトホルミンに切り替え得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本直弥、南塚拓也、前田祐香里、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、石川崇広、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第115回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 早老症ウェルナー症候群の全国疫学調査およびレジストリ構築によるエビデンスの創生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、石川崇広、加藤尚也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 細胞老化を認めたにも関わらず、難治性皮膚潰瘍を著明に改善し得たWerner症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下大輔, 金子ひより, 加藤尚也, 石川崇広, 越坂理也, 前澤善朗, 緒方英之, 窪田吉孝, 三川信之, 横手幸太郎
  • 学会等名: 日本老年医学会関東甲信越地方会第68回大会,
• [学会発表] 肥満外科手術により糖尿病の改善をみた3症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 落合英俊、前田祐香里、南塚拓也、武田健治、馬場雄介、山本雅、石川崇広、越坂理也、前澤善朗、林秀樹、横手幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] ピオグリタゾンから安全にメトホルミンに切り替え得たWerner症候群による糖尿病の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本直弥、石川崇広、南塚拓也、前田祐香里、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] Werner Syndrome Research in Japan: For the Patient and Aging Scienece (2018)
  • 著者名/発表者名: Koutaro Yokote
  • 学会等名: nternational symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] A ase of Werner syndrome with isolatedocorticotropic hormone deficiency, Poster (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Baba, Kana Ide, Kazuki Kobayashi, Yohsiro Maezawa, Minoru Takemoto, Tomoaki Tanaka, and Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] Abnormal fat tissuedistribution contributes to glucose dysmetabolism in Werner symdrome patients or Cockayne syndrome patient with diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiko Hayashi, Minoru Takemoto, Yoshiro Maezawa, Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] A case Of Werner syndrome with diabetes mellitus in which Liraglutide was effective for improvement of glycemic control (2018)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yamamoto, Masanori Fujimoto, Shintaro Ide, Hiromi Inoue, Ko Ishikawa, Kazuki Kobayashi, Minoru Takemoto and Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] Comfirmation of Bialleic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Maezawa, Hisaya Kato, Minoru Takemoto, Aki Watanabe, Masaya Koshizaka, Takahiro Ishikawa, Forough Sargolzaeiav, Masafumi Kuzuya, Hiroshi Wakabayashi, Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] Generation of novel Werner syndrome model mice- Wrn/Recql5 double deficient mice- (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Shibuya, Kinue Iizuka, Koutaro Yokote and Takahiko Shimizu
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] Recapitulation of premature senescence and tumor predisposition phenotype in Werner syndrome specific iPSCs (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisaya Kato, Yoshiro Maezawa, Yasuo Ouchi, Naoyo Takayama, Masamitsu Sone, Takahiro Ishikawa, Masaya Koshizaka, Katsunori Fujii, Atsushi Iwama, Koji Eto, Akira Shimamoto, Hidetoshi Tahara, Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
• [学会発表] Diabetes patients with Japanese Werner syndrome exhiboit high incidence of cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunichiro Ohnishi, Masaki Fujimoto, Yuya Tsurutani, Masaya Koshizaka, Takahiro Ishikawa, Minoru Takemoto, Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018,
• [学会発表] Evidence creation through nationwide surveyance of the progeria syndrome, Werner syndrome and establishment of a case registration system- Werner syndrome Nationwide system and Registry- Poster (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaya Koshizaka, Kazuki Kobayashi, Takahiro Ishikawa, Yohsiro Maezawa, Minoru Takemoto, Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018,
• [学会発表] Revision of the Management guideline for Werner syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Takemoto, Yoshitaka Kubota, Seijiro Mori, Kazuhisa Tsukamoto, Masafumi Kuzuya and Koutaro Yokote
  • 学会等名: International symposium on RECQ Helicases and Related Diseases 2018,
• [学会発表] CGMを用いた高齢2型糖尿病患者における低血糖リスク因子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川崇広、越坂理也、前澤善朗、竹本稔、徳山芳治、斉藤俊弘、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Werner症候群における日常生活機能と生活の質をもたらす要因の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山賀政弥、竹本稔、前澤善朗、越坂理也、石川崇広、正司真弓、加藤尚也、山本雅、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 持続血糖測定を用いた高齢者2型糖尿病患者における低血糖リスク因子の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、石川崇広、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] ウェルナー症候群患者由来iPS細胞の間葉系幹細胞への分化誘導およびその老化表現型 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤尚也、前澤善朗、竹本稔、島本顕、田原栄俊、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 加藤 尚也、前澤 善朗、竹本 稔、嶋本 顕、田原 栄俊、横手 幸太郎 (2017)
  • 著者名/発表者名: ウェルナー症候群患者由来iPS細胞の間葉系幹細胞への分化誘導およびその老化表現型
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 患者由来iPS細胞により早期老化および腫瘍形成表現型を再現できたWerner症候群の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤尚也、前澤善朗、大内靖夫、石川崇広、越坂理也、岩間厚志、江藤浩之、横手幸太郎、
  • 学会等名: 第67回日本老年医学会関東甲信越地方会