発癌とストレス応答の分子基盤解明とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 17K09396
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 櫻井 俊治 近畿大学, 医学部, 講師 (90397539)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / ストレス応答 / 発癌 / HSP27 / 癌

研究成果の概要

慢性炎症に対するストレス応答が大腸および肝発癌を促進する。ストレス応答蛋白Heat shock protein 27 (HSP27) の欠損マウスを用いて、ストレス応答の生体内での役割を解明し、大腸および肝癌の病態解明と新規治療及びバイオマーカーの探索を行った。慢性炎症により発現が亢進するガンキリンは、炎症細胞において抗アポトーシス蛋白の発現を上昇させ、炎症の更なる増幅と発癌を促進する。一方で、小腸上部（空腸）でのガンキリンは大腸での炎症を抑制する働きがある。炎症性腸疾患の病態において、腸内細菌叢を介する小腸大腸コミュニケーションが関与していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸上皮細胞および肝実質細胞でのHSP27の機能を解明し、新しい治療およびバイオマーカーの標的分子としての有用性が明らかとなった。大腸粘膜におけるHSP27の発現量は発癌リスクの予測に有用である。またWhole transcriptome解析により、炎症性腸疾患関連大腸癌の再発と相関する遺伝子セットを同定した。本研究の成果は大腸癌サーベイランスの効率化につながる。次世代シークエンサーを用いた解析により、TNF阻害薬の治療効果を予測する遺伝子セットおよび腸内細菌叢を同定した。炎症性疾患および癌領域における個別医療の実現に向けて、更なるデータの蓄積を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] The Efficacy of Sonazoid-enhanced Ultrasonography in Decision-making for Liver Abscess Treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Ogawa C, Omura A, Noda T, Kubo A, Matsunaka T, Tamaki H, Shibatoge M, Seno H, Minami Y, Ueshima K, Sakurai T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 471-477
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2510-18
  • NAID: 130007798491
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of Gankyrin in the small intestine is associated with augmented colitis accompanied by altered bacterial composition of intestinal microbiota. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Sakurai T, Nishiyama H, Nagai T, Goto S, Ogata H, Kudo M.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 15;20 号: 1 ページ: 12-26
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1156-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of a modified double-guidewire technique using an uneven double lumen cannula (uneven method) in patients with surgically altered gastrointestinal anatomy (with video). (2020)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Minaga K, Kamata K, Yamao K, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Komeda Y, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Chiba Y, Kwon CI, Jeong S, Lee TH, Kudo M.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 巻: 34 号: 3 ページ: 1432-1441
  • DOI: 10.1007/s00464-019-07228-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Ustekinumab for Treating a Case of Myelodysplastic Syndrome-associated Inflammatory Bowel Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, *Sakurai T, Okamoto K, Nagai T, Komeda Y, Kashida H, Minaga K, Kamata K, Takenaka M, Hagiwara S, Watanabe T, Nishida N, Enoki E, Inoue H, Matsumura I, Kudo M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 14 ページ: 2029-2033
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2495-18
  • NAID: 130007679524
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Safety and Efficacy of Secondary Prophylactic Pegylated G-CSF in Advanced Pancreatic Cancer Patients Treated with mFOLFIRINOX: A Single-center Retrospective Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamao K, Takenaka M, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Kamata K, Minaga K, Hagiwara S, Sakurai T, Nishida N, Chiba Y, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 14 ページ: 1993-2002
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2234-18
  • NAID: 130007679534
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Chemotherapy Following Anti-PD-1 Antibody Therapy for Gastric Cancer: A Case of Sclerosing Cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Sakurai T, Okamoto K, Masaki S, Nagai T, Komeda Y, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Takenaka M, Watanabe T, Nishida N, Kudo M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 9 ページ: 1263-1266
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1981-18
  • NAID: 130007641397
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Chan S, Minami T, Chishina H, Aoki T, Takita M, Hagiwara S, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Wada Y, Ikeda M, Ishii H, Izumi N, Nishida N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 8 ページ: 1084-1084
  • DOI: 10.3390/cancers11081084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Baseline ALBI Grade on the Outcomes of Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueshima K, Nishida N, Hagiwara S, Aoki T, Minami T, Chishina H, Takita M, Minami Y, Ida H, Takenaka M, Sakurai T, Watanabe T, Morita M, Ogawa C, Hiraoka A, Johnson P, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 7 ページ: 952-952
  • DOI: 10.3390/cancers11070952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RICK/RIP2 is a NOD2-independent nodal point of gut inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tomohiro、Minaga Kosuke、Kamata Ken、Sakurai Toshiharu、Komeda Yoriaki、Nagai Tomoyuki、Kitani Atsushi、Tajima Masaki、Fuss Ivan J、Kudo Masatoshi、Strober Warren
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 10 ページ: 669-683
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography for evaluating the response to chemotherapy in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Kamata K, Takenaka M, Yoshikawa T, Ishikawa R, Okamoto A, Yamazaki T, Nakai A, Omoto S, Minaga K, Yamao K, Sakurai T, Watanabe T, Nishida N, Chiba Y, Kitano M, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: 51 号: 8 ページ: 1130-1134
  • DOI: 10.1016/j.dld.2019.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for local recurrence and appropriate surveillance interval after endoscopic resection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komeda Y, Watanabe T, Sakurai T, Kono M, Okamoto K, Nagai T, Takenaka M, Hagiwara S, Matsui S, Nishida N, Tsuji N, Kashida H, Kudo M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 25 号: 12 ページ: 1502-1512
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i12.1502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gankyrin Contributes to Tumorigenesis and Chemoresistance in Sporadic Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Komeda Y, Nagai T, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Takenaka M, Hagiwara S, Watanabe T, Nishida N, Kashida H, Nakagawa K, Kudo M.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 4 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000494969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Scoring of Hepatocellular Carcinoma for Predicting Metastatic Recurrence and Requirements of Systemic Chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Nishimura T, Kaido T, Minaga K, Yamao K, Kamata K, Takenaka M, Ida H, Hagiwara S, Minami Y, Sakurai T, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 29 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.3390/cancers10100367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of endoscopic biliary drainage in pancreatic cancer patients with an indwelling gastroduodenal stent: a multicenter cohort study in West Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamao K, Kitano M, Takenaka M, Minaga K, Sakurai T, Watanabe T, Kayahara T, Yoshikawa T, Yamashita Y, Asada M, Okabe Y, Hanada K, Chiba Y, Kudo M.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 88 号: 1 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1016/j.gie.2018.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Value of additional endoscopic ultrasonography for surveillance after surgical removal of intraductal papillary mucinous neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Minaga K, Omoto S, Miyata T, Yamao K, Imai H, Nakai A, Tanaka H, Chiba Y, Watanabe T, Sakurai T, Nishida N, Chikugo T, Matsumoto I, Takeyama Y, Kitano M, Kudo M.
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1111/den.13176
  • NAID: 130007635776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysbiosis-Associated Polyposis of the Colon-Cap Polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Watanabe T, Komeda Y, Okamoto A, Minaga K, Kamata K, Yamao K, Takenaka M, Hagiwara S, Sakurai T, Tanaka T, Sakamoto H, Fujimoto K, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 918-918
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supplementation of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama H, Nagai T, Kudo M, Okazaki Y, Azuma Y, Watanabe T, Goto S, Ogata H, Sakurai T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 号: 1 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.130
  • NAID: 120006377721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of avascular areas, as measured by contrast-enhanced harmonic EUS, on the accuracy of FNA for pancreatic adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata K, Takenaka M, Omoto S, Miyata T, Minaga K, Yamao K, Imai H, Sakurai T, Nishida N, Chikugo T, Chiba Y, Matsumoto I, Takeyama Y, Kudo M.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 87 号: 1 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1016/j.gie.2017.05.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of Complete Remission by Azacitidine in a Patient with Myelodysplastic Syndrome-Associated Inflammatory Bowel Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Komeda Y, Sakurai T, Okamoto A, Minaga K, Kamata K, Hagiwara S, Inoue H, Enoki E, Matsumura I, Watanabe T, Kudo M.
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 12 号: 4 ページ: 499-502
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The oncoprotein gankyrin promotes the development of colitis-associated cancer through activation of STAT3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Higashitsuji H, Kashida H, Watanabe T, Komeda Y, Nagai T, Hagiwara S, Kitano M, Nishida N, Abe T, Kiyonari H, Itoh K, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Feb 1. 号: 15 ページ: 24762-24776
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14983
  • NAID: 120006355736
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prophylactic Suturing Closure Is Recommended after Endoscopic Treatment of Colorectal Tumors in Patients with Antiplatelet/Anticoagulant Therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Adachi T, Kono M, Arizumi T, Kamata K, Minaga K, Yamao K, Komeda Y, Takenaka M, Hagiwara S, Watanabe T, Nishida N, Kashida H, Kudo M
  • 雑誌名: Oncology 巻: ９３ 号: Suppl. 1 ページ: 27-29
  • DOI: 10.1159/000481226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gankyrin induces STAT3 activation in tumor microenvironment and sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Yada N, Hagiwara S, Arizumi T, Minaga K, Kamata K, Takenaka M, Minami Y, Watanabe T, Nishida N, Kudo M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: １０８ 号: 10 ページ: 1996-2003
  • DOI: 10.1111/cas.13341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress Response Protein RBM3 Promotes the Development of Colitis-associated Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kashida H, Komeda Y, Nagai T, Hagiwara S, Watanabe T, Kitano M, Nishida N, Fujita J, Kudo M.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 23 号: 1 ページ: 57-65
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000968
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of C1485T mutation in the HBx gene to human and murine hepatocarcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Satoru、Nishida Naoshi、Park Ah-Mee、Komeda Yoriaki、Sakurai Toshiharu、Watanabe Tomohiro、Kudo Masatoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10440-10440
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10570-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Type II Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma in a Patient With Ulcerative Colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komeda Y, Kashida H, Sakurai T, Kono M, Nagai T, Asakuma Y, Hagiwara S, Matsui S, Watanabe T, Chikugo T, Kudo M.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 112 号: 6 ページ: 833-833
  • DOI: 10.1038/ajg.2017.56
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Fibro-Inflammatory Responses in Autoimmune Pancreatitis Depend on IFN-α and IL-33 Produced by Plasmacytoid Dendritic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Arai Y, Minaga K, Kamata K, Nagai T, Komeda Y, Takenaka M, Hagiwara S, Ida H, Sakurai T, Nishida N, Strober W, Kudo M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 3886-3896
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 小腸におけるガンキリンは腸内細菌叢および大腸炎に影響する (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井知行、櫻井俊治、西山拓輝、緒方博之、工藤正俊
  • 学会等名: 第56回日本消化器免疫学会総会 シンポジウム
• [学会発表] 胃癌実臨床における免疫チェックポイント阻害薬の有効性と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡元寿樹、櫻井俊治、今野元博
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会シンポジウム
• [学会発表] 腸内細菌叢とがん (2019)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸ポリープ識別のためのAI（人工知能）を用いた拡大内視鏡実施下CNNシステムによるコンピューター自動診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 米田頼晃、櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第97回日本消化器内視鏡学会総会シンポジウム
• [学会発表] ヒマシ油ブースター使用による大腸カプセル内視鏡検査の前処置軽減の取り組み:pilot study (2019)
  • 著者名/発表者名: 米田頼晃、櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第97回日本消化器内視鏡学会総会パネルディスカッション
• [学会発表] 胃癌における免疫チェックポイント阻害剤の有効性と副作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野匡志、櫻井俊治、今野元博、工藤正俊
  • 学会等名: 第92回日本胃癌学会総会
• [学会発表] Gankyrin in the small intestine controls colonic microbiota and attenuates colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Nagai T, Kudo M
  • 学会等名: 第26回日本消化器関連学会週間 （JDDW2018)
• [学会発表] Stress response protein RBM3 promotes the development of colitis-associated cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治、工藤正俊
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Gankyrin in the small intestine controls colonic microbiota and attenuates colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治、坂井和子、西尾和人、工藤正俊
  • 学会等名: 化学コミュニケーションのフロンティア 第1回国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Surveillance colonoscopy for ulcerative colitis; Up-to-date procedure and therapeutic strategy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Sakai K, Kashida H, Nishio K, Kudo M
  • 学会等名: Japan Digestive Disease Week 2017
• [学会発表] STAT3を標的とした分子標的薬の治療効果予測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治 工藤正俊
  • 学会等名: 第15回 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] STAT3を標的とした分子標的薬の治療効果予測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻井俊治 工藤正俊
  • 学会等名: 第103回 日本消化器病学会総会
• [図書] Human Cell Transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Fujita, Toshiharu Sakurai
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: Springer