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動脈硬化巣局所のマクロファージ増殖におけるSkp2の役割の解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17K09863
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関熊本大学

研究代表者

石井 規夫  熊本大学, 病院, 特任助教 (10599111)

研究分担者 瀬ノ口 隆文  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (00530320)
近藤 龍也  熊本大学, 病院, 講師 (70398204)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード動脈硬化症 / マクロファージ / 細胞周期 / 動脈硬化
研究成果の概要

動脈硬化モデルマウスの動脈硬化巣の増殖マクロファージではユビキチンリガーゼSkp2発現が増加していることが観察された。またマクロファージにおいて増殖刺激によりSkp2発現の増加を認める一方で、AMPK刺激による増殖抑制状態のマクロファージではユビキチン化低下に伴うp27kip発現量の増加を認めた。p27kipはマクロファージでは元々の発現が弱く増殖刺激での変化は観察されなかったがAMPK活性誘導による増殖抑制によりその発現が増加した。AMPK刺激はSkp2によるp27kipユビキチン化低下に伴うp27kip発現量の増加を認め、最終的に細胞周期G1 arrestを誘導している可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動脈硬化における巣増殖マクロファージではユビキチンリガーゼSkp2発現が増加しており、AMPK刺激による増殖抑制は、Skp2によるp27kipユビキチン化低下に伴うp27kip発現増加を認め、最終的に細胞周期G1 arrestを誘導する可能性が示された。今回の研究を通じて動脈硬化症の発症・進展においてマクロファージのAMPK、Skp2およびp27kipが重要な役割を担っていることを明らかにした。マクロファージ増殖阻害を介して動脈硬化症の発症・進展を抑制するという新たな治療法の確立においてAMPK、Skp2およびp27kipが有力な分子標的となり得ることが証明された。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 6件)

  • [雑誌論文] Inhibition of inflammation-mediated DPP-4 expression by linagliptin increases M2 macrophages in atherosclerotic lesions2020

    • 著者名/発表者名
      Nishida Shuhei、Matsumura Takeshi、Senokuchi Takafumi、Murakami-Nishida Saiko、Ishii Norio、Morita Yutaro、Yagi Yoshitaka、Motoshima Hiroyuki、Kondo Tatsuya、Araki Eiichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 524 号: 1 ページ: 8-15

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.01.027

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison of the efficacy and safety of once-daily insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) and long-acting second-generation basal insulin (insulin degludec and insulin glargine 300 units/mL) in insulin-naïve Japanese adults with type 2 diabetes: a pilot, randomized, controlled study2019

    • 著者名/発表者名
      Shimoda Seiya、Sakamoto Wakana、Hokamura Ayaka、Matsuo Yasuto、Sekigami Taiji、Ichimori Shinji、Iwashita Shinsuke、Ishii Norio、Otsu Kae、Yoshimura Ryohei、Nishiyama Toshihiko、Sakaguchi Masaji、Nishida Kenro、Araki Eiichi
    • 雑誌名

      Endocrine Journal

      巻: 66 号: 8 ページ: 745-752

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0179

    • NAID

      130007696455

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ2019

    • 著者名/発表者名
      Murakami-Nishida Saiko、Matsumura Takeshi、Senokuchi Takafumi、Ishii Norio、Kinoshita Hiroyuki、Yamada Sarie、Morita Yutaro、Nishida Shuhei、Motoshima Hiroyuki、Kondo Tatsuya、Komohara Yoshihiro、Araki Eiichi
    • 雑誌名

      Atherosclerosis

      巻: 286 ページ: 30-39

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2019.04.229

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impacts of the 2016 Kumamoto Earthquake on glycemic control in patients with diabetes2018

    • 著者名/発表者名
      Kondo Tatsuya、Miyakawa Nobukazu、Motoshima Hiroyuki、Hanatani Satoko、Ishii Norio、Igata Motoyuki、Yoshinaga Kayo、Kukidome Daisuke、Senokuchi Takafumi、Kawashima Junji、Furukawa Noboru、Matsumura Takeshi、Araki Eiichi
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 10 号: 2 ページ: 521-530

    • DOI

      10.1111/jdi.12891

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006

    • DOI

      10.1161/atvbaha.117.310320

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書 2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Effects of linagliptin on macrophages and on progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
    • 学会等名
      The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes. 2019/5/23,
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Pioglitazone Suppresses Macrophage Proliferation in Apolipoprotein-e Deficient Mice by Activating PPARγ.2019

    • 著者名/発表者名
      Murakami-Nishida S, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishi N, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
    • 学会等名
      The 79th ADA Scientific Meetng. 2019/6/8
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Linagliptin induces M2 macrophage polarization and suppresses progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice.2019

    • 著者名/発表者名
      Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
    • 学会等名
      The 79th ADA Scientific Meeting. 2019/6/10
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ.2019

    • 著者名/発表者名
      Matsumura T, Nishida S.M, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Arak E
    • 学会等名
      55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes. 2019/9/19
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ピオグリタゾンによるマクロファージ増殖抑制効果を介した糖尿病大血管合併症進展抑制効果.2019

    • 著者名/発表者名
      松村剛,西田彩子,瀬ノ口隆文,石井規夫,山田沙梨恵,守田雄太郎,西田周平,和田敏明, 佐藤美希,本島寛之,近藤龍也,荒木栄一
    • 学会等名
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会 2019/5/23
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Empagliflozin suppresses atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E deficient mice by inhibiting macrophage activation.2018

    • 著者名/発表者名
      Matsumura T, Murakami-Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Nishida S, Kondo T, Motoshima H, Araki E.
    • 学会等名
      54th EASD Annual Meeting, Berlin, Germany, Oral.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] マクロファージ局在のSGLT2を標的とした新規糖尿病大血管症抑制機序の解明.2018

    • 著者名/発表者名
      西田彩子, 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 山田沙梨恵, 守田雄太郎, 西田周平, 佐藤美希, 本島寛之, 近藤龍也, 荒木栄一
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会総会 東京, 口演
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, suppresses the progression of atherosclerosis in diabetic apoE-deficient mice2017

    • 著者名/発表者名
      Murakami S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Fukuda K, Yamada S, Morita Y, Nishida S, Sato M, Motoshima H, Kondo T, Araki E
    • 学会等名
      The 8th AASD Scientific Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] エンパクリフロジンによる糖尿病大血管症進展抑制効果の検討.2017

    • 著者名/発表者名
      村上彩子, 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 福田一起, 山田沙梨恵, 守田雄太郎, 西田周平, 佐藤美希, 本島寛之, 近藤龍也, 荒木栄一
    • 学会等名
      第60回日本糖尿病学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] エンパグリフロジンによる新たな抗動脈硬化作用機序解明-マクロファージに対する直接作用-2017

    • 著者名/発表者名
      村上彩子, 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 福田一起, 山田沙梨恵, 西田周平, 本島寛之, 近藤龍也, 荒木栄一
    • 学会等名
      第49回日本動脈硬化学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] エンパクリフロジンによる糖尿病大血管症進展抑制効果の検討2017

    • 著者名/発表者名
      村上彩子, 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 福田一起, 山田沙梨恵, 守田雄太郎, 西田周平, 佐藤美希, 本島寛之, 近藤龍也, 荒木栄一
    • 学会等名
      第67回日本体質医学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] SGLT-2阻害薬によるマクロファージ活性抑制を介した糖尿病大血管症進展抑制効果の解析2017

    • 著者名/発表者名
      松村剛, 村上彩子, 瀬ノ口隆文, 石井規夫, 山田沙理恵, 守田雄太郎, 西田周平, 久木留大介, 本島寛之, 近藤龍也, 沼田朋大, 荒木栄一
    • 学会等名
      第32回日本糖尿病合併症学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, suppresses the progression of atherosclerosis in diabetic apoE-deficient mice2017

    • 著者名/発表者名
      Matsumura T, Murakami S, Senokuchi T, Ishii N, Fukuda K, Nishida S, Araki E
    • 学会等名
      第81回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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