神経変性疾患治療への応用を目指した新規脳内糖化ステロールの分析基盤の開発

• 研究課題/領域番号: 17K15608
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 秋山 央子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (80623462)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 糖脂質 / 糖化ステロール / グルコシルセラミド分解酵素 / コレステロール / グルコシルセラミド / パーキンソン病 / GBA

研究成果の概要

申請者らが発見した脳内新規糖化ステロール群に特化した分析法を開発し、糖化ステロール群の代謝機構および生理機能を解析した。その結果、糖化ステロール群の代謝がグルコシルセラミド分解酵素によって行われることが明らかになった。また、グルコシルセラミド分解酵素の機能が低下したパーキンソン病モデルマウスの脳で糖化ステロール群の発現量が変動していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳内新規糖化ステロール群の代謝を担うことが明らかになったグルコシルセラミド分解酵素は、その機能不全がパーキンソン病や小脳失調などの神経変性疾患の原因となる。本研究で開発した分析法を用いることで、糖化ステロール代謝が難治性神経変性疾患発症の新たな分子基盤となり得る可能性を検証できるようになり、本研究成果の学術的・社会的意義は大きい。

研究成果

• [国際共同研究] ライデン大学(オランダ)
• [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 16 ページ: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] グルコセレブロシダーゼによるステリルグルコシドの代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子, 平林義雄
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 3 ページ: 399-402
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900399
  • NAID: 40021622671
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-06-25
• [雑誌論文] スフィンゴ糖脂質を介したα-シヌクレインの病理的構造変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 雑誌名: Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 174 ページ: J85-J86
  • DOI: 10.4052/tigg.1813.6J
  • NAID: 130006744117
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • 年月日: 2018-05-25
• [雑誌論文] Pathological Structural Conversion of α-Synuclein Mediated by Glycosphingolipids (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 雑誌名: Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 174 ページ: E111-E112
  • DOI: 10.4052/tigg.1813.6E
  • NAID: 130006744118
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • 年月日: 2018-05-25
• [雑誌論文] A novel function for glucocerebrosidase as a regulator of sterylglucoside metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H. and Hirabayashi Y
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1861 号: 10 ページ: 2507-2514
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.06.003
  • 査読あり
• [学会発表] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by β-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: 25th International Symposium on Glycoconjugates
  • 国際学会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素はステロールとガラクトシルセラミド間のトランスガラクトシレーション反応を触媒する (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、Peter Greimel、Hans Aerts、上口裕之、平林義雄
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] Glucocerebrosidase mediates a crosstalk between glycosphingolipid and sterol (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama
  • 学会等名: Japan-Europe Workshop on Glycosphingolipids and Membrane Homeostasis
  • 国際学会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による脳内ステロール配糖体群の代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、佐矢野智子、中西悦郎、上村紀仁、Peter Greimel、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] Identification of novel brain sterol metabolite galactosylated cholesterol synthesized by glucocerebrosidases (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Yasuko Nagatsuka, Tomoko Sayano, Mitsuko Ide, Yoshiki Yamaguchi, Peter Greimel, Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: Glycolipid & Sphingolipid Biology, Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 脳における多様なステリルグリコシド：コレステロールおよび植物ステロール配糖体の完全構造決定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第65回質量分析総合討論会
• [学会発表] ステロールとスフィンゴ脂質の代謝的クロストークが生み出す新たな糖脂質 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] 新規脳内糖化ステロール群の発見：多様なステロールおよび糖鎖構造 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、長塚靖子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会