炎症性Tヘルパー細胞の記憶獲得・維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19553
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 廣田 圭司 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (90631250)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: T helper cells / IL-17 / Autoimmune disease / Th17細胞 / メモリーT細胞 / Th17 / Memory / 炎症性Tヘルパー細胞

研究成果の概要

本研究では、自己抗原に特異的な自己免疫性T細胞の記憶獲得・維持機構と、形成されたメモリーT細胞による自己免疫疾患の増悪化の分子機構解明に取り組んだ。インターロイキン-17（IL-17）産生する炎症性Tヘルパー（Th17）細胞系譜を解析分離できるレポーターシステムを樹立し、自己免疫性関節炎モデルでのメモリーTh17細胞の炎症性サイトカイン産生能の再獲得、自己免疫性関節炎惹起能を明らかにした。また、メモリーTh17細胞とエフェクターTh17細胞間の組織分布、特異的な細胞表現型・機能の相違、可塑性を明らかにし、疾患惹起能を有するエフェクターTh17細胞の新しい供給経路を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患の病勢が制御されている状態からの増悪、再発メカニズムに関しては不明な点が多く、メモリーTh17細胞の関与も含めた免疫学的分子基盤の解明が待たれています。本研究では、メモリーTh17細胞とエフェクターTh17細胞間の細胞生物学、免疫病理学的な特徴の理解が深まり、これまでのエフェクターTh17細胞を標的とした治療戦略だけではなく、その新しい供給源でもあるメモリーTh17細胞を同時に操作する免疫学的な治療法の開発が必要であることが強く示唆されました。

研究成果

• [国際共同研究] Institute of Molecular Health Sciences(スイス)
• [国際共同研究] The Francis Crick Institute/The University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] The University of Edinburgh/The Francis Crick Institute(英国)
• [国際共同研究] ETH Zurich(Switzerland)
• [雑誌論文] Impaired T cell receptor signaling and development of T cell-mediated autoimmune arthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Hirota K, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunol Rev. 巻: 294 号: 1 ページ: 164-176
  • DOI: 10.1111/imr.12841
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K.
  • 雑誌名: Semin Immunopathol. 巻: 41 号: 3 ページ: 283-297
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00733-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a genomic enhancer that enforces proper apoptosis induction in thymic negative selection (2019)
  • 著者名/発表者名: Hojo Miki Arai、Masuda Kyoko、Hojo Hiroaki、Nagahata Yosuke、Yasuda Keiko、Ohara Daiya、Takeuchi Yusuke、Hirota Keiji、Suzuki Yutaka、Kawamoto Hiroshi、Kawaoka Shinpei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2603-2603
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10525-1
  • NAID: 120006782209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synovial Tissue Inflammation Mediated by Autoimmune T Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yusuke、Hirota Keiji、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1989-1989
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01989
  • NAID: 120006726173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu Masahiko、Mikami Norihisa、Ohkura Naganari、Kawakami Ryoji、Kitagawa Yohko、Sugimoto Atsushi、Hirota Keiji、Nakamura Naoto、Ujihara Satoru、Kurosaki Toshio、Hamaguchi Hisao、Harada Hironori、Xia Guliang、Morita Yoshiaki、Aramori Ichiro、Narumiya Shuh、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 4 号: 40
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aaw2707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 自己免疫性関節炎の発症・慢性化の原因となる炎症ネットワークメカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 603-604
• [雑誌論文] Correction to: The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Keiko、Takeuchi Yusuke、Hirota Keiji
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: 41 号: 3 ページ: 299-299
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00746-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Satb1 regulates the effector program of encephalitogenic tissue Th17 cells in chronic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Keiko、Kitagawa Yohko、Kawakami Ryoji、Isaka Yoshitaka、Watanabe Hitomi、Kondoh Gen、Kohwi-Shigematsu Terumi、Sakaguchi Shimon、Hirota Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 549-549
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08404-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 自己免疫性関節炎を惹起するTh17細胞を起点とした炎症カスケード (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 1-7
• [雑誌論文] Autoimmune Th17 Cells Induced Synovial Stromal and Innate Lymphoid Cell Secretion of the Cytokine GM-CSF to Initiate and Augment Autoimmune Arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota Keiji、Hashimoto Motomu、Ito Yoshinaga、Matsuura Mayumi、Ito Hiromu、Tanaka Masao、Watanabe Hitomi、Kondoh Gen、Tanaka Atsushi、Yasuda Keiko、Kopf Manfred、Potocnik Alexandre J.、Stockinger Brigitta、Sakaguchi Noriko、Sakaguchi Shimon
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 6 ページ: 1220-1232
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and Histopathological Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by AAV Vectors Expressing a Soluble Interleukin-23 Receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Miralles Marta、Eixarch Herena、Tejero Marcos、Costa Carme、Hirota Keiji、Casta?o A. Raul、Puig Meritxell、Stockinger Gitta、Montalban Xavier、Bosch Assumpci?、Espejo Carmen、Chillon Miguel
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 14 号: 4 ページ: 1095-1106
  • DOI: 10.1007/s13311-017-0545-8
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 関節炎モデルSKGマウスを用いた免疫学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 圭司
  • 学会等名: 第63回 日本リウマチ学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胸腺における負の選択に特化した機能を持つゲノミックエンハンサーの同定と機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北條未来、増田喬子、北条広朗、長畑洋佑、安田圭子、小原及也、竹内悠介、廣田圭司、鈴木穣、河本宏、河岡慎平
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会
• [学会発表] 胸腺Treg分化におけるFoxp3-CNS0/CNS3領域の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上竜司、北川瑶子、Chen K、安田圭子、大倉永也、渡邊仁美、近藤玄、廣田圭司、坂口志文
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第29回学術集会
• [学会発表] Satb1 controls GM-CSF and PD-1 expression by pathogenic Th17 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi S
  • 学会等名: 7th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] A crucial role of the conserved non-coding sequences Foxp3-CNS0 and -CNS3 in the lineage specification of thymic Foxp3+ regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Kitagawa Y, Yasuda K, Mikami N, Ohkura N, Watanabe H, Chen K, Kondoh G, Hirota K, Sakaguchi S
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Gsdmd and Ripk3 are dispensable for the induction and chronic inflammation of SKG arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Hirota K
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory cascade of autoimmune arthritis by Th17 cells and GM-CSF-producing ILCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, Matsuura M, Ito H, Tanaka M, Watanabe H, Kondoh G, Tanaka A, Yasuda K, Kopf M, Potocnik AJ, Stockinger B, Sakaguchi N, Sakaguchi S
  • 学会等名: Keystone symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An inflammatory cellular cascade of autoimmune Th17 cells, GM-CSF-producing synovial ILCs and stromal cells in the development of autoimmune arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, Matsuura M, Ito H, Tanaka M, Watanabe H, Kondoh G, Tanaka A, Yasuda K, Kopf M, Potocnik AJ, Stockinger B, Sakaguchi N, Sakaguchi S
  • 学会等名: Kyoto T cell Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune arthritis mediated by inflammatory Th17 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiji Hirota
  • 学会等名: 25th East Asia Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Satb1-mediated regulation of GM-CSF and PD-1 in pathogenic Th17 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Isaka Y, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic landscape of FOXP3 enhancer sites during thymic FOXP3+ TREG development of CNS0- and CNS3-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Kitagawa Y, Hirota K, Watanabe H, Kondoh G, Ohkura N, Sakaguchi S
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] GM-CSF-producing synovial ILCs exacerbate Th17-mediated autoimmune arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, Matsuura M, Ito H, Tanaka M, Watanabe H, Kondoh G, Tanaka A, Yasuda K, Kopf M, Potocnik AJ, Stockinger B, Sakaguchi N, Sakaguchi S
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Innate Lymphoid Cells
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune Th17 cells instruct ILC secretion of inflammatory GM-CSF to initiate and augment autoimmune arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Keiji Hirota
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Satb1-mediated regulation of GM-CSF and PD-1 in effector Th17 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Kitagawa Y, Kawakami R, Watanabe H, Kondoh G, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S, Hirota K
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] A role of Ripk3 and Gsdmd in the development of autoimmune arthritis in SKG mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Watanabe H, Kondoh G, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Mimori T, Hirota K
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Satb1 controls the differentiation and terminal effector function of Th17 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yasuda, Yohko Kitagawa, Shimon Sakaguchi, Keiji Hirota
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characterization of Innate lymphoid cells in gingiva of mice infected with Porphyromonas gingivalis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoki Kobayashi, Yohei Watanabe, Noriko M Tsuji, Keiji Hirota, Tomoko Kurita-Ochiai
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会学術集会